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Neue Wege zur Diagnose der rheumatoiden Arthritis!

 

 

Arztinformation vom 01.09.2003

 

Die rheumatoide Arthritis (RA) ist mit einer Prävalenz von ca. 1% die häufigste entzündliche Gelenkerkrankung überhaupt. Man muss also davon ausgehen, dass es in Deutschland ca. 800.000 bis 1.000.000 Betroffene gibt. Die Erkrankung verläuft zumeist chronisch-schleichend oder schubweise progredient und führt in den häufigsten Fällen zu einer Destruktion von Knorpel und angrenzenden Knochen, welche letztendlich radiologisch nachweisbar ist. Innerhalb von zwei Jahren nach Erkrankungsbeginn lassen sich bei über 70% der RA Patienten diese radiologischen Erosionen nachweisen. Um die Krankheit aufzuhalten, ist daher eine frühzeitige Diagnose und die unmittelbare Einleitung einer antirheumatischen Basistherapie (DMARD) erforderlich. Da letztendlich der radiologische Befund Diagnose beweisend ist, kann häufig aufgrund der Anamnese und des rheumatologischen Befundes bei vielen Patienten nur die Verdachtsdiagnose RA gestellt werden. Die hierbei häufig herangezogenen ARA Kriterien decken dabei nur einen Teil der Frühsymptome ab. Sie fungieren demnach nicht mehr als Diagnosekriterien im eigentlichen Sinne, sondern vielmehr als Klassifikationskriterien. Erschwerend kommt hinzu , dass zu Beginn der Erkrankung, wo nach heutigem Wissensstand die therapeutischen Möglichkeiten am größten sind, die bisher zur Verfügung stehenden diagnostischen Methoden häufig keine sensitive Frühdiagnostik und ausreichend differenzierte Prognoseabschätzung des individuellen Krankheitsverlaufes ermöglichen. Die Suche nach spezifischen diagnostischen Markern oder die Detektion frühester struktureller Veränderungen ist daher eine der wichtigsten Aufgaben zur Frühdiagnose der RA.

 

Klinische Frühzeichen sind Morgensteifigkeit der Finger- und Handgelenke von über 30 min, der Druckschmerz der Fingergrund- oder auch der Zehengrundgelenke bei Kompression, der inkomplette Faustschluss oder die verminderte Kraft als auch Weichteilschwellungen z.B. der Fingergelenke. Diese Symptome sind jedoch unspezifisch und nicht diagnosebeweisend.
Für die klinisch relevante und prognostisch wichtige Frühdiagnostik der RA sind Röntgenaufnahmen, neben klinischen und laborchemischen Untersuchungen, - obwohl Klassifikationskriterium - nur unterstützend, da direkte und indirekte radiologische Zeichen erst bis zu einem halben Jahr nach Beginn der Erstsymptomatik auftreten. Die gezielte Suche nach knöchernen Frühzeichen im konventionellen Röntgenbild beinhaltet hierbei Kollateralphänomene (z. B. subchondraler Knochenschwund) und polyarthritische Direktzeichen (Grenzlamellenverdünnung bis -schwund, Arrosionen). Veränderungen an den Metatarsophalangealgelenken lassen sich früher und häufiger objektivieren als an den Radiokarpal-, Metakarpophalangeal- und proximalen Interphalangealgelenken, weshalb als diagnostischer „Goldstandard“ die Anfertigung von Röntgenaufnahmen der Hände und der Füße in zwei Ebenen gefordert ist.

 

Andere bildgebende Verfahren wie die Sonographie und Magnetresonanztomographie haben das Spektrum der rheumatologischen Diagnostik durch „die frühe Sichtbarmachung“ pathomorphologischer Veränderungen erheblich erweitert. Die Vorteile dieser apparativen Techniken ergeben sich aus der Schichtanalyse und drei-dimensionalen Darstellung, welche eine differenziertere Beurteilung von entzündlichen Weichteilstrukturen, sowie eine sensitivere und somit frühere Detektion pathognomonischer Gelenkveränderungen im Rahmen der RA erlauben.

 

Als nicht-invasive, wiederholbare und nicht strahlenbelastende Untersuchungsmethode erfasst die Sonographie entzündliche Weichteilveränderungen, die nicht palpabel sind oder welche die manuelle Untersuchung nicht genügend gut differenzieren kann, z. B. an der Hüfte, der Schulter, aber auch an Hand und Fuß. Die Sonographie eignet sich aber auch zu differentialdiagnostischen Aussagen. Mit Hilfe hochfrequenter Schallköpfe ist es darüber hinaus sogar möglich, Erosionen sonographisch nachzuweisen. Ein wesentlicher Vorteil der Sonographie für die klinische Routine ist, dass sie auch zur kurzfristigen Verlaufskontrolle eingesetzt werden kann. Ein Nachteil ist hingegen, dass die Methode sehr von der Qualität und der Erfahrung des Untersuchers abhängt.

 

Die Magnetresonanztomographie (MRT) hingegen ist aufwendig und noch kostenintensiv. Mit ihrem hohen Weichteilkontrast und multiplanarer Darstellungsmöglichkeit stellt sie aber Gelenk- und Weichteilveränderungen wie Synovialitis, Kapsel, Sehnen(scheiden), Bänder, subchondralen Knorpel, Weichteil, Sehnenrupturen- und schäden sowie rupturierte Synovialzysten dar, Veränderungen die dem konventionellen Röntgenbild verborgen bleiben. Die MRT ermöglicht aufgrund der physiko-chemischen Eigenschaften von Gewebestrukturen eine kontrastreiche Differenzierung typischer Gelenkpathologien der RA (subchondrale Knochenzysten und Erosionen werden durch die MRT sensitiver erfasst), und dies sowohl für die Frühdiagnostik, als auch im Krankheitsverlauf.

 

Aufgrund sensitiver Feststellung knöcherner Veränderungen und Abbildung von entzündlichen Weichteilveränderungen gewinnt die MRT für die Frühdiagnostik der RA daher zunehmend an Bedeutung. Erste longitudinale MRT-Untersuchungen bei Therapiestudien mit DMARD konnten deren medikamentösen Einfluss auf die synoviale Aktivität anhand der Änderung des Kontrastmittelenhancements zeigen. Die Synovialmembranhypertrophie in der MRT korreliert hierbei mit dem Schweregrad der Entzündungsreaktion und kann somit als Prediktor für das Auftreten knöcherner Erosionen im weiteren Krankheitsverlauf angesehen werden. Neuere Studienergebnisse deuten darauf hin, dass die MRT der Hände bei frühen RA-Stadien helfen kann, den Verlauf der weiteren knöchernen Destruktionen an der betroffenen Stelle vorherzusagen. Die Empfindlichkeit eines solchen MRT-Scorings für spätere radiologisch erkennbare Defekte wurde mit 80% angegeben, die Spezifität betrug 76%, positiver bzw. negativer prognostischer Wert 67% bzw. 86%. Der hohe negative prädiktive Wert könnte dabei erlauben, Patienten mit niedrigem Risiko für erosive Schäden zu identifizieren, was auch die Therapieentscheidung mit beeinflussen könnte. Anhand von Scoringmethoden bzw. Klassifikationssystemen, wie es vom konventionellen Röntgen her bekannt ist, können MRT Untersuchungen nach Vorschlägen der OMERACT-Gruppe („Outcome MEasures in Rheumatoid Arthritis Clinical Trials“) bei Patienten mit RA eingeteilt und graduiert werden. Bisher liegen jedoch keine validierten Ergebnisse zur Handuntersuchung bei der RA vor, so dass weitere systematische Langzeituntersuchungen gefordert sind, um eine minimale Intra- und Interobservervarianz - wie für das konventionelle Röntgenbild erreicht – zu erreichen. Die bisher einzige gesicherte Indikation der MRT bei der RA stellt die Untersuchung des Halswirbelsäulenbefalls dar.

 

Laboruntersuchungen, wie der Nachweis von unspezifische Entzündungszeichen (Blutsenkungsgeschwindigkeit, quantitativ bestimmtes CRP, Erhöhung der Akute-Phase-Parameter in der Elektrophorese) helfen hingegen nur „entzündlich von nicht entzündlich“ zu differenzieren. Wird eine Entzündung nachgewiesen, ist dies noch lange nicht richtungsweisend für die Diagnose einer RA, da diese Parameter eben unspezifisch sind. Die Bestimmung von Rheumafaktoren (RF) (ARA Kriterium) kann diese Unterteilung weiter differenzieren. Der Nachweis des IgM-RF ist, abhängig von der gefundenen Quantität, ein diagnostischer und nicht selten prognostischer Baustein. RF werden bei 60-80% der RA Patienten gefunden. Ein initial hoch-titriger RF, neben dem Nachweis typischer klinischer Frühzeichen, erhöht die Wahrscheinlichkeit einer incipienten RA. Mit ""diagnostischer Zurückhaltung"" sind dagegen niedrigtitrige (unspezifische?) RF zu beurteilen, wohlwissend, dass sich bei 4-8% aller gesunden Menschen als eine nicht-RA-spezifische Syntheseleistung der B-Lymphozyten IgM-RF nachweisen lassen, dass im Alter der RF-Nachweis häufiger wird und dass im Verlauf anderer Krankheiten (Hepatitis B und C, EBV-Infektionen etc.) bzw. anderer Autoimmunkrankheiten (Systemischer Lupus erythematodes, Sjögren-Syndrom, Sklerodermie etc.) IgM-RF entstehen können. Das in der Diagnostik von seronegativen Spondarthritiden sowie für die Vermittlung reaktiver Arthritiden wichtige HLA-B27 hat in der Frühdiagnose der RA noch kein entsprechendes Pendant. Das mit einem 6-fach höheren Risiko der RA-Entstehung verbundene HLA-DR4 findet sich auch in 20-25% der gesunden Normalbevölkerung und hat daher allenfalls einen ergänzenden diagnostischen Stellenwert. Hingegen ist der Nachweis von HLA-DRB1*-Allelen bei früh diagnostizierten RA-Patienten signifikant häufiger nachzuweisen. Wesentlich zur serologischen Frühdiagnostik der RA hat hingegen die Erkenntnis beigetragen, dass sich bei 40-60% der RA-Patienten im Serum auch Autoantikörper gegen epidermales Filaggrin nachweisen lassen (RA-Keratin. Anti-perinukleärer Faktor). Filaggrin ist ein Protein der Epidermis, das Keratinfilamente miteinander verbindet. In den letzten Jahren konnte in zahlreichen Studien gezeigt werden, dass die in Filaggrin vorkommende, seltene Aminosäure Citrullin wesentlicher Bestandteil der antigenen Epitope ist. Es konnte ferner gezeigt werden, dass bei Verwendung cyclischer citrullinierter Peptide anstelle der linearen citrullinierten Peptide als ELISA-Substrat die Sensitivität deutlich gesteigert werden kann. Antikörper gegen cyclisches citrulliniertes Peptid (CCP) gehören überwiegend der Klasse IgG an und besitzen eine Spezifität von 97% für die RA. Sie werden sehr früh im Verlauf der Erkrankung beobachtet und haben einen hohen prognostischen Wert: Patienten mit Anti-CCP-Antikörpern entwickeln signifikant mehr radiologisch nachweisbare Gelenkschädigungen als Anti-CCP-negative Patienten. Im Vergleich zu RF besitzen Antikörper gegen CCP bei gleicher Sensitivität (Anti-CCP: 80%, RF: 79%) eine deutlich höhere Spezifität (Anti-CCP: 97%, RF: 62%). Antikörper gegen CCP sind bereits im Frühstadium der Erkrankung bei 79% der Patienten nachweisbar. ELISA Testverfahren zur quantitativen Bestimmung von Autoantikörpern gegen CCP sind seit geraumer Zeit kommerziell erhältlich und erweitern das Spektrum der spezifischen serologischen Testverfahren zur Diagnose RA in erheblichem Umfang.

 

Zusammenfassend kann demnach konstatiert werden, dass der Einsatz sensitiver Techniken wie der Sonographie und der MRT als auch die Entwicklung spezifischer Serummarker, wie das CCP die Diagnosestellung einer incipienten RA verbessert und diese wahrscheinlicher macht. Der Rheumatologie eröffnen sich hiermit neue Wege und Perspektiven zur Ätiopathogenese, Frühdiagnostik und Verlaufskontrolle der RA. Inwieweit der frühe diagnostische Einsatz dieser Methoden gerechtfertigt ist und die Einschätzung über Aggressivität der Erkrankung und Intensität der medikamentösen Behandlung („hit hard and early“) verbessert, werden longitudinale Outcome-Untersuchungen belegen müssen.

Der Rheuma-Wegweiser