E Neumann (1), A Knedla (1), F Meier (1), IH Tarner (1), C Büchler (2), A Schäffler (2), U Müller-Ladner (1)
Innere Medizin mit Schwerpunkt Rheumatologie, Justus-Liebig-Universität Gießen, Kerckhoff-Klinik, Bad Nauheim
1: Dpt. Internal Medicine and Rheumatology, Justus-Liebig-University Gießen and Kerckhoff-Klinik, Bad Nauheim, Germany
2: Dpt. Internal Medicine I, University Hospital Regensburg, Regensburg, Germany
Corresponding author: Dr. rer. nat. Elena Neumann
Die rheumatoide Arthritis (RA) ist eine chronisch entzündliche Erkrankung, die durch eine fortschreitende Gelenkzerstörung gekennzeichnet ist. Bekannte Faktoren in der Pathophysiologie der RA sind immunologisch aktive Zellen (z.B. T-/B-Zellen, Makrophagen), ortsständige Zellen wie synoviale Fibroblasten (SF), und deren Signalmoleküle.
Das Fettgewebe ist ein allgegenwärtiges Gewebe, welches als Strukturkomponente vieler Organe, inklusive der Haut, des Darms und des Gelenks dient. Neben der zentralen Funktion des Fettgewebes im Energiehaushalt dient es als Polster um Zwischenräume oder Übergänge zwischen Geweben auszufüllen. Adipozyten des Fettgewebes sezernieren hochaktive bioaktive Substanzen, sogenannte Adipokine wie Resistin, Leptin, Adiponektin und Visfatin (1-5).
Neuerdings gibt es zunehmend Hinweise darauf, dass der dominante Zelltyp des Fettgewebes, der Adipozyt, proentzündliche Faktoren wie TNFa, IL-6, Faktoren des Komplementsystems, Wachstumsfaktoren und Adhäsionsmoleküle bildet (6-13).
Weiterhin sind Adipokine vermehrt in der Synovialflüssigkeit von RA-Patienten nachweisbar und werden auch von ortsständigen Zellen des arthritischen Gelenks und des periartikulären Fettgewebes gebildet (14-15).
Im Gegensatz zu endokrinen und kardiovaskulären Erkrankungen ist noch wenig über die Rolle der Adipokine bei entzündlichen Erkrankungen wie der RA bekannt (16-20). Daher besteht spezielles Interesse darin, neue Verbindungen zwischen Fettgewebe, Adipokinen und entzündlichen Gelenkserkrankungen zu untersuchen (21-23). So konnte bereits die erhöhte Bildung von Resistin, Visfatin, Leptin und Adiponektin in der Synovialflüssigkeit von Patienten mit rheumatoider Arthritis im Vergleich zu Osteoarthritis (OA) gemessen werden (15,22,24).
Adiponektin
Adiponektin wird von differenzierten Adipozyten freigesetzt und macht etwa 0,01% des gesamten Plasmaproteins des Menschen aus (25-26). Adiponektin weist Homologien zur C1q-Komplement-Familie und zur TNF-Liganden-Familie auf (27-28).
Im Serum kommen verschiedene Adiponektin-Isoformen vor: das Trimer („low molecular weight“-Isoform, LMW), das Hexamer (MLW, „middle molecular weight“) und die „high molecular weight“-Variante (HMW) (28-29). Weiterhin wurde eine globuläre Domäne des Adiponektins beschrieben, die durch proteolytische Abspaltung entsteht (28). Die Oligomerisierung und die Glykosylierung sind für die physiologische Funktion von Adiponektin unerlässlich (28,30-31). Die dominierenden Formen, die im menschlichen Serum vorkommen, sind das LMW- und HMW-Adiponektin (28).
Nach bisherigen Erkenntnissen können die verschiedenen Adiponektin-Isoformen unterschiedliche Funktionen ausüben (27-29) und auch unterschiedliche Signalkaskaden durch selektive Rezeptorbindung aktivieren (28,32). Das HMW-Adiponektin induziert beispielsweise IL-6 in humanen Monozyten, supprimiert aber nicht die durch LPS induzierte IL-6 Sekretion. Im Gegensatz dazu reduziert das LMW-Adiponektin die LPS-vermittelte IL-6 Freisetzung und induziert die IL-10 Freisetzung. Somit scheint also nur die LMW-Isoform antiapoptotische Eigenschaften zu besitzen (28). Inzwischen ist auch bekannt, dass Adiponektin ein immunmodulatorisches Potential besitzt. Beispielsweise hemmt es das Wachstum von myelomonozytären Vorläuferzellen und der Makrophagenfunktion (33), die TNFa-induzierte Monozytenadhäsion und reduziert die Expression von Adhäsionsmolekülen (11,34).
Werden Adipozyten und Makrophagen kokultiviert, beeinflussen sich diese Zellen gegenseitig, indem proinflammatorische Zytokine induziert und Adiponektin reduziert wird (35). Aus diesen und weiteren experimentellen Beobachtungen wurde die Schlussfolgerung gezogen, dass Adiponektin weitgehend antiinflammatorisch und antiadhäsiv wirkt.
Der Adiponektin-Plasmaspiegel ist negativ mit dem Body Mass Index (BMI), zu Leptin, Insulin und anderen Parametern korreliert (36-37). Proentzündliche Faktoren wie IL-6 und TNFa (38) wirken hemmend auf die Adiponektinsynthese in Adipozyten. Adiponektin liegt in erhöhten Mengen in der Synovialflüssigkeit von Patienten mit RA im Vergleich zur primär weniger entzündlichen OA vor (22,39). Synovialgewebsanalysen zeigen, dass Adiponektin im ‚Lining layer’, um Gefäße lokalisiert und in geringerer Menge in der Subintima gebildet wird. Weiterhin sezernieren synoviale Fibroblasten von Patienten mit RA nach Stimulierung mit Adiponektin IL-6 und proMMP-1, zentrale Zytokine in Entzündung und Matrixabbau in der RA (14). Insgesamt weisen diese Daten darauf hin, dass Adiponektin zur Chronifizierung der Entzündung und auch zur Gelenkszerstörung beitragen kann.
Resistin
Resistin ist ein 12,5 kDa Protein, welches zu einer Familie von Cystein-reichen sekretorischen Proteinen gehört, die als „Resistin-ähnliche Moleküle“ oder FIZZ (found in inflammatory zone) Proteine bezeichnet werden. Resistin formt multimere Strukturen (42). Serumanalysen zeigen, dass Resistin als Hexamer oder Trimer vorliegt (43). Ursprünglich wurde Resistin in der Maus als Protein identifiziert, das an der Adipozyten-Differenzierung beteiligt ist (42). Im Gegensatz zur Maus wird Resistin im Menschen (42,43) nur schwach von Adipozyten exprimiert, sondern hauptsächlich von Monozyten und Makrophagen (44-46). Bei RA-Patienten ist die Konzentration an Resistin in der Synovialflüssigkeit und im Serum im Vergleich zu OA erhöht (22,24). Interessanterweise wird Resistin vermehrt im Synovium (Makrophagen, B-Zellen, Plasmazellen) und im lining layer von RA-Patienten im Vergleich zu OA exprimiert (24). Die Resistin-Plasmakonzentration ist bei RA erhöht und mit Entzündungsmarkern korreliert (24,47-49).
Des Weiteren ist rekombinantes Resistin in der Lage, humane Endothelzellen zu aktivieren (50), was in der erhöhten Expression von Endothelin-1, von verschiedenen Adhäsionsmolekülen und Chemokinen resultiert. Die Stimulierung von murinen und humanen Makrophagen mit rekombinantem humanem Resistin resultiert außerdem in der erhöhten Sekrektion proentzündlicher Zytokine, wie TNFa, IL-6 und IL-12 (51,52). Weiterhin konnte gezeigt werden, dass humanes Resistin die nukleäre Translokation von NFkB induzieren kann (51).
Interessanterweise ist Resistin in der Lage, eine Arthritis im Mausmodell nach intraartikulärer Injektion zu induzieren (52). Diese Zusammenhänge weisen auf das proinflammatorische Potential von Resistin bei Arthritiden hin.
Bei entzündlichen Gelenkerkrankungen konnte dazuhin gezeigt werden, dass Resistin spezifisch in der Synovialflüssigkeit entzündeter Gelenke von Patienten mit RA akkumuliert vorliegt (13,22), dass die Konzentration in der Synovialflüssigkeit derselben Patienten höher ist als in deren Plasmaproben (13,22) und dass die Konzentration in RA-Patienten höher ist als in gesunden Kontrollen (13,22) oder im Vergleich zu OA (22). Weiterhin korrelierte die Resistinkonzentration mit Markern für den Entzündungsgrad (22). Eine Studie hat sich bereits mit dem Einfluss von Resistin als proinflammatorisches Zytokin in der RA beschäftigt. In einem Tiermodell wurde Resistin intraartikulär verabreicht und die Gelenke der Tiere histologisch untersucht. Hierbei stellte sich heraus, dass durch die Injektion von Resistin ein arthritisähnliches Phänomen mit Gelenkentzündung in diesen Tieren induziert werden konnte (13).
Resistin vermittelt in humanen PBMC die Produktion von proinflammatorischen Zytokinen wie IL-6 und TNFa. Resistin wird wiederum durch Stimulierung der PBMC mit TNFa, IL-6 und IL-1b induziert und stellt somit einen positiven Feedbackmechanismus dar (13). Diese Effekte sind durch Blockade von NFkB reduzierbar, was auf NFkB-abhängige resistininduzierte Entzündung schliessen lässt (13). Resistin ist daher möglicherweise als weiteres Schlüsseladipozytokin bei entzündlichen Gelenkerkrankungen anzusehen.
Leptin
Leptin ist ein 16 kDa Peptidhormon, welches zur Familie der langkettigen helikalen Zytokine gehört, welches in verschiedenen Isoformen vorliegen kann. Leptin ist in der Synovialflüssigkeit von RA-Patienten erhöht (21,53). Ob die Serumspiegel von Leptin bei Patienten mit RA erhöht sind, wird zur Zeit kontrovers diskutiert (15,20,54-56). Die Serumwerte scheinen jedoch höher als in der Synovialflüssigkeit zu sein (21,57).
Weiterhin ist Leptin mit der Fettmasse korreliert (56-58), wobei jedoch die Korrelation mit dem BMI ebenfalls umstritten ist (20,55-56,58-59). Eine Korrelation der Leptin-Plasmakonzentration mit Entzündungsmarkern wird ebenfalls kontrovers diskutiert (20,54-55,57-59). Interessanterweise waren die Leptin-Serumspiegel höher bei Patienten mit aktiver im Vergleich zu gering aktiver RA (59).
Beim Vergleich Plasma zu Synovialflüssigkeit war die Differenz der Leptin-Werte dagegen größer bei nicht-erosiver Arthritis als bei RA-Patienten mit starken Gelenkserosionen (21). Daher ist es vermutlich von Bedeutung, den Erkrankungsverlauf der RA vor der Korrelation zu analysieren. Eine Anti-TNF-Behandlung von RA-Patienten scheint jedoch die Leptin-Konzentration nicht zu modifizieren (53,54). Bekannt ist bisher, dass Leptin einen Einfluss auf Entzündungsreaktionen nehmen kann, speziell auf T-Zellen (20,60). Es wurden jedoch sowohl pro- als auch antientzündliche Effekte für Leptin beschrieben (20,60-62). Die Rolle und die Effekte von Leptin bezüglich Endzündungsreaktionen und Knorpeldestruktion und RA bedürfen jedoch noch genauer Untersuchung, da noch vieles in Bezug auf Leptin unklar ist.
Visfatin
Visfatin (oder “pre-B cell colony enhancing factor”, PBEF) ist ein erst vor kurzem beschriebenes Adipokin, welches vermehrt in der Synovialflüssigkeit bzw. im Serum von Patienten mit RA vorkommt (14-15,63). Weiterhin wird Visfatin in der Synovialflüssigkeit nicht nur vom Fettgewebe, sondern auch im lining layer und in der Subintima exprimiert, sowie von Gefäßendothelzellen und Lymphozytenaggregaten.
Visfatin weist ebenfalls ein proinflammatorisches Potential auf. So ist es in der Lage, humane Leukozyten zu aktivieren, kostimulatorische Moleküle auf Zelloberflächen und proinflammatorische Zytokine wie IL-1, TNF und IL-6 in Monozyten zu induzieren (64). Visfatin wird in der RA beispielsweise durch IL-6 und Onkostatin M in synovialen Fibroblasten induziert (63). Weiterhin scheint es in der Lage, Fibroblasten und Neutrophile vor Apoptose zu schützen (65,66). Die bisherigen Daten weisen daher darauf hin, dass Visfatin nicht nur durch proinflammatorische Faktoren induziert wird, sondern auch einen Einfluss auf die Entzündung und das Überleben von destruktions- und entzündungsrelevanten Zellen bei der RA nimmt.
Ausblick
Die Wirkung der Adipozytokine auf chronisch-entzündliche Erkrankungen gehört derzeit zu den spannendsten Themen in der Rheumatologie, der Gastroenterologie und der Endokrinologie und wird aufgrund der Pluripotenz der Adipokine von zunehmend mehr Forschergruppen in den Mittelpunkt des Interesses gerückt. Eine therapeutische Konsequenz hieraus ist sicher noch nicht in Kürze zu erwarten, wohl aber zahlreiche interessante neue Erkenntnisse zur Pathophysiologie.
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