Increased cortisol relative to adrenocorticotropic hormone predicts improvement during anti-tumor necrosis factor therapy in rheumatoid arthritis
Straub RH, Pongratz G, Cutolo M, Wijbrandts CA, Baeten D, Fleck M, Atzeni F, Grunke M, Kalden JR, Schölmerich J, Lorenz HM, Tak PP, Sarzi-Puttini P
Arthritis Rheum 2008;58:976-984
von Prof. Dr. Rainer H. Straub
Die Therapie mit biologischen Wirkstoffen wie Antikörper, die gegen TNF gerichtet sind, ist teuer und birgt ein gewisses Nebenwirkungsrisiko. Wenn man die Remissionsrate von anti-TNF-Antikörpern betrachtet, so sprechen leider nur etwa 25% der Patienten mit rheumatoider Arthritis auf die Therapie an. Wegen dieser Situation wurde schon oft der Vorschlag gemacht, prädiktive Biomarker zu suchen, die eine Abschätzung des Therapieerfolges erlauben und einfach zu messen sind. Bisher gab es solche Biomarker bei der Therapie der rheumatoiden Arthritis mit biologischen Wirkstoffen nicht. Es wird aber intensiv danach gesucht.
In einer kürzlich veröffentlichten Studie konnten die Autoren zeigen, dass der mathematische Quotient aus den Serumkonzentrationen von Cortisol und ACTH (adrenocorticotropes Hormon) eine gute Voraussage hinsichtlich des Ansprechens auf eine anti-TNF-Antikörpertherapie erlaubt. Insofern handelt es sich hier um einen ersten wichtigen hormonellen Biomarker.
Der Quotient wurde in einer explorativen Studienphase nach Therapie von Patienten aus Erlangen und Mailand ermittelt. In einer zweiten Studienphase wurden Patienten aus Amsterdam eingeschlossen, um die Befunde zu validisieren. Bei beiden Kohorten wurden Patienten eingeschlossen, die lange vorher keine Glukokortikoide bekamen, so dass die Hormonachse nicht beeinflusst war. Es zeigte sich die prädiktive Bedeutung des Hormon-Quotienten bei beiden Kohorten. Patienten mit einem hohen Quotienten hatten ein deutlich geringeres Ansprechen als Patienten mit einem niedrigen Quotienten (Abbildung 1). Ein hoher Quotient bedeutet viel selbstproduziertes anti-entzündliches Cortisol relativ zu eigenem ACTH. In der Studie wurde ein Schwellenwert für ein gutes Ansprechen definiert (Verbesserung um 50%).
Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass jene Patienten mit gutem Ansprechen und niedrigem Quotienten im Laufe der Therapie mit ihrem Serumcortisolspiegel anstiegen (Abbildung 2). Da die Patienten mit einem niedrigen Quotienten wenig Cortisol in Relation zu ACTH aufweisen, spricht das wahrscheinlich für eine krankheitsbedingte Hemmung der Nebennierenfunktion. Da TNF eine ungünstige Wirkung auf die Nebenniere besitzt und die Cortisolproduktion hemmt, führt die Blockade des TNF zu einer Verbesserung der Nebennierenfunktion (Anstieg des anti-entzündlichen eigenen Cortisols) und damit zu einer Verbesserung der Krankheitssituation.
Umgekehrt gibt es wahrscheinlich eine Gruppe von Patienten, die mittels hohem zirkulierendem TNF hohe Cortisolspiegel relativ zu ACTH entwickeln. Bei denen ist die Neutralisation des TNF mit einer Erniedrigung der Produktion des Cortisols verknüpft, und das sind auch jene Patienten, die nicht von einer anti-TNF-Antikörpertherapie profitieren. Diese Studie definiert daher wahrscheinlich auch zwei Gruppen von Patienten, wobei die Gruppe mit niedrigem Cortisol in Relation zu ACTH gut auf die Therapie anspricht.