von R. Rau, E. Genth

 

Die Wirksamkeit jeder Krankheitsbehandlung muss, wenn sie den allgemeinen Qualitätsrichtlinien entsprechen soll, mess- und dokumentierbar sein. In zahlreichen Konsensuskonferenzen der OMERACT („Outcome Measures in Rheumatoid Arthritis Clinical Trials“) in Kooperation mit der ILAR und der WHO wurden für die meisten rheumatischen Erkrankungen international einheitliche Kriterien für die Erfolgsermittlung der Therapie dieser Erkrankungen erarbeitet. Teilweise decken sich diese Kriterien mit den Parametern der Krankheitsaktivität und zielen auf die objektive Dokumentation der Änderung der Aktivität der Erkrankung hin. Die einheitlichen Kriterien dienen selbstverständlich sowohl der Qualitätssicherung unseres therapeutischen Handelns wie auch dem Ziel, Ergebnisse randomisierter klinischer Studien und Beobachtungsstudien weltweit vergleichbar zu machen.

 

In diesem Kapitel sollen die gegenwärtig gültigen Parameter getrennt für die verschiedenen Erkrankungen weitgehend tabellarisch dargestellt werden, ohne Hintergründe ihrer Auswahl, Vor- und Nachteile zu erörtern und zu bewerten, da dies den Rahmen dieses kurzen Kapitels sprengen würde.

 

Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) unterscheidet 3 Ebenen der Krankheitskonsequenzen [74], die prinzipiell bei der Therapieerfolgsermittlung berücksichtigt werden können:

• die morphologische und funktionelle Organschädigung („impairment“),
  
  
• die Fähigkeitsstörung („disability“) und
  
  
• die Beeinträchtigung der Rollenfunktion („handicap“).

 

 

Das Institute of Medicine (IOM) unterscheidet folgende Kategorien [42]:

• Krankheitsprozess („pathology“),

• morphologische und funktionelle Organschädigung („impairment“) (z. B. am Bewegungsapparat),
  
  
• eingeschränkte Komplexfunktion („functional limitation“) (z. B. Greifen, Heben, Gehen),
  
  
• Fähigkeitsstörung („disability“) (bei Alltagsaktivitäten, bei der Arbeit und in der Freizeit).

 

 

Messparameter sollten die folgenden Anforderungen erfüllen:

• gute Reproduzierbarkeit bei wiederholter Messung unter den gleichen Bedingungen,
  
  
• Zuverlässigkeit: die Intra- und Interobservervariation sollte möglichst gering sein,
  
  
• Änderungssensitivität: sichere Anzeige auch kleiner Änderungen der Krankheitsaktivität sollten sicher angezeigt werden [62],
  
  
• Validität (Wertigkeit): hohe Aussagekraft als Parameter bei der jeweiligen Erkrankung.

 

 

Die angewandten Messkriterien sollten den sog. „OMERACT-Filter“ passieren können:

• „truth“ – Wird wirklich gemessen, was man messen will?
  
  
• „dicrimination“ – Unterscheidet der Parameter gut zwischen 2 Gruppen oder 2 Zeitpunkten?
  
  
• „feasibility“ – Ist die Messung gut durchführbar?

 

 

Rheumatoide Arthritis

 

Die medikamentöse Therapie dieser Erkrankung muss sich wechselnden Bedingungen anpassen können und braucht dafür Parameter, mit denen die Situation des Patienten bei Therapieeinleitung eingeschätzt, die Änderung unter der Behandlung und damit auch deren Erfolg beurteilt werden kann. Man unterscheidet heute Prozess- und „Outcome“-Parameter.

 

Unter Outcome wird dabei das Endresultat bzw. die endgültige Folge der Erkrankung für den Patienten verstanden: Tod, Invalidität, Beeinträchtigung der Lebensqualität und ökonomische Auswirkungen [18]. Prozess ist das, was auf dem Weg zum Outcome passiert.

 

Der „Prozess“ wird allgemein durch die Messung der Krankheitsaktivität beschrieben. Zu diesem Zweck wurden entwickelt:

• ein Kernsatz (Coreset) von Parametern, die bei allen klinischen Prüfungen gemessen werden sollten,
  
  
• Indices, in denen verschiedene Einzelparameter zu einer einzigen Zahl zusammengezogen werden können,
  
  
• Ansprech- („Response-“)Kriterien zur Anwendung bei klinischen Prüfungen.

 
 

Core-Set von Parametern zur Endpunktmessung bei klinischen Prüfungen [63] Bewegungsschmerz/Druckdolenz: 28 Gelenke Gelenkschwellung: 28 Gelenke Akute-Phase-Proteine Schmerz (angegeben auf visueller Analogskala) globale Einschätzung der Krankheitsaktivität durch den Patienten (VAS) Globale Einschätzung der Krankheitsaktivität durch den Arzt (5-Punkt-Likert-Skala) Funktionelle Behinderung (Health-Assessment-Questionaire HAQ) Röntgenbilder der Hände und Vorfüße (für Studien über 1 Jahr)

 

Diese Parameter wurden wegen guter Reproduzierbarkeit und Änderungssensitivität ausgesucht. Die Morgensteifigkeit und die Griffstärke wurden wegen großer Messungenauigkeiten weggelassen.

 

Es muss betont werden, dass bei Verlaufsdokumentation individueller Patienten außerhalb klinischer Studien weitere Parameter erforderlich sind: Bewegungsumfang der Gelenke, Auftreten von Deformitäten, Instabilitäten, Kraft, Gehfähigkeit etc.

 

 

Quantifizierung des Gelenkbefalls mittels Gelenkzahlen („Joint Counts“)

 

Im Allgemeinen werden die Gelenke auf Druck- bzw. Bewegungsschmerz, Schwellung, seltener Bewegungseinschränkung bzw. Deformität („loss of motion“) untersucht.

 

 

Tabelle 1. Unterschiedliche Gelenkzahlen („joint counts“)*

 

Index	Zahl der Gelenke	Bewertung	Kommentar
ACR-"tender joint count" [14]	68	0/1	nur schmerzhafte Gelenke1
ACR-"swollen joint count" [14]	66	0/1	nur geschwollene Gelenke2
Ritchie-Index [51]	53	0-3 (max. Score 78)	nur druckdolente Gelenke3
"tender joint count"	53	0/1 (max. Score 53)	nur schmerzhafte Gelenke4
"tender joint count"	44	0/1	nur geschwollene Gelenke5
Thompson-/Kirwan-Index [62]	38	0/1 (max. Score 534)	schmerzhafte und geschwollene Gelenke mit Gewichtung nach Größe
36 "joint count"	36	0/1	Getrennte Messung druckdolenter und geschwollener Gelenke
28 "joint count" [54]	28	0/1	Getrennte Messung druckdolenter und geschwollener Gelenke

 

ACR „American College of Rheumatology“

* nach dem ILAR-Handbook of Standard Methods, 2. Auflage, September 1995

¹ Folgende Gelenke werden gezählt: Temperomandibular-, Sternoklavikular-, Acromioklavikular-, Schulter-, Ellenbogen-, Handgelenk, MCP, PIP, DIP, Hüft- und Kniegelenke, OSG, Tarsus, IP der Großzehe, MTP, PIP und DIP je als ein Gelenk

² wie 1 – ohne Hüftgelenk

³ einzeln bewertet. Ellbogen-, Handgelenke, Hüftgelenke, Knie, OSG, Talokalkaneal- und Metarsalgelenke. Als Einheiten: temperomandibular, HWS, Sternoklavikular-, Akromioklavikulargelenke, MCP, PIP, MTP (je als ein Gelenk gewertet). Graduierung: 0 = kein Schmerz; 1 = Druckschmerz; 2 = Schmerz mit Verziehen des Gesichts; 3 = Verziehen des Gesichts und Wegziehen
Gelenkzahlen nach dem Eular-Handbook of Standard Methods

⁴ wie 1, ohne Hüftgelenk und Tarsus

⁵ Folgende Gelenke werden gezählt: Temperomandibular-, Sternoklavikular-, Akromioklavikular-, Schulter-, Ellenbogen-, Handgelenk, MCP, PIP, DIP, Kniegelenk, OSG, IP der Großzehe. MTP, PIP und DIP der Zehen je als ein Gelenk
Thompson-/Kirwan-Index = wie bei 4 , ohne Schulter-, Akromio- und Sternoklavikulargelenke.

 

 

Die verschiedenen Gelenkzahlen unterscheiden sich:

• in der Zahl der zu untersuchenden Gelenke,
  
  
• ob die Gelenke einzeln oder in Gruppen (z. B. MTP-Gelenke als ein Gelenk) gezählt werden,
  
  
• ob sie auf Grund ihrer Größe gewichtet werden, z. B. Lansbury-Index [27], Thompson-Index [63],
  
  
• ob der Gelenkbefall je nach Schwere graduiert wird, z. B. Ritchie-Index [49].

 

Die Druckdolenz der Gelenke ist änderungssensitiver und korreliert mit dem allgemeinen Schmerz, die Gelenkschwellung deutet auf eine spätere Gelenkdestruktion hin [60]. Die Graduierung nach Schwere der Symptome und die Gewichtung nach Gelenkgröße verbessern die Korrelation mit den Akute-Phase-Proteinen und zeigen Änderungen feiner an. Sie sind aber weniger gut reproduzierbar [62]. Das bloße Zählen der betroffenen Gelenke gilt derzeit als zuverlässigste Messmethode. Die Reduktion der zu zählenden Gelenke auf 28 erwies sich als valide und änderungssensitiv [19, 43, 44, 52].

 

 

Akute-Phase-Reaktionen

 

Die BSG und das C-reaktive Protein korrelieren sehr gut mit klinischen Parametern der Krankheitsaktivität [69]. Sie erwiesen sich in klinischen Prüfungen von Basistherapeutika als änderungssensitiv [15] und sind gute Prädiktoren der röntgenologischen Progression [30, 32, 69].

 

 

Schmerz

 

Der Schmerz ist subjektiver Ausdruck der Krankheitsaktivität. Seine Messung kann mittels Fragebögen erfolgen oder aber auf einer waagerechten visuellen Analogskala (VAS) von 10 cm Länge, von „kein Schmerz“ bis „stärkster vorstellbarer Schmerz“. Möglich ist auch die Graduierung des Schmerzes mittels einer Likert-Skala: 1 = asymptomatisch, 2 = leichter, 3 = mäßiger, 4 = starker und 5 = sehr starker Schmerz.

 

Für die visuelle Analogskala wurde eine gute Änderungssensitivität gezeigt [1, 10].

 

 

Tabelle 2. Gewichtung der Gelenke im Thompson-/Kirwan Index [61]

 

Gelenk	Gewichtung	Zahl der Gelenke
Ellbogen	48	2
Handgelenk	32	2
MCP (1-5)	5	10
PIP (1-5)	3	10
Knie	95	2
Sprunggelenk	32	2
MTP (2-5)	3	8
MTP (1)	8	2

 

 

Globale Einschätzung der Krankheitsaktivität durch Patient und Arzt

 

Die Einschätzung der allgemeinen Krankheitsaktivität wird anhand der Frage, wie gut es unter Berücksichtigung aller Auswirkungen der Arthritis gehe, auf einer visuellen Analogskala beantwortet.

 

 

Funktionelle Beeinträchtigung

 

Die funktionelle Beeinträchtigung kann gut, aber zeitaufwändig durch den Keitel-Funktionsindex [24] gemessen werden, wird aber heute im Wesentlichen vom Patienten mittels Fragebögen abgefragt.

• HAQ – Der „Health-Assessment-Questionnaire“ [17] umfasst Fragen zu physischer und psychischer Behinderung, Schmerzen, Schweregrad der Erkrankung, Berufstätigkeit, Einkommen, Kosten der Behandlung, Medikamentennebenwirkungen.
  Sehr häufig wird nur der Abschnitt über körperliche Behinderung und Schmerzen mit 24 Fragen zu Aktivitäten des täglichen Lebens und einer Schmerzskala abgefragt. Die Skalierung der Behinderung erfolgt von 0–3 (0 = keine, 3 = maximale Einschränkung). Angegeben wird der Mittelwert aller Antworten. Der HAQ ist vermutlich das am häufigsten verwendete Gesundheitsstatusinstrument der Rheumatologie. Es gibt eine validierte deutsche Fassung [9]. Die Skala verhält sich aber nicht linear proportional zur Behinderung. Änderungen in unterschiedlichen Skalenabschnitten sind verschieden zu bewerten. Die Selbsteinschätzung des Patienten wird mit fortschreitender Behinderung positiver bzw. optimistischer.
  
  
• MHAQ – Der „Modified-Health-Assessment-Questionnaire“ [41] ist eine von 24 auf 8 Fragen zur körperlichen Behinderung reduzierte Fassung. Diese Kurzfassung ist aber nicht ausreichend änderungssensitiv [59].
  
  
• FFbH-P – Funktionsfragebogen Hannover für Polyarthritiker [45] umfasst die folgenden 12 Fragen zu Tätigkeiten des täglichen Lebens:
  
  
  • Können Sie Brot streichen?
    
    
  • Können Sie aus einem normal hohen Bett aufstehen?
    
    
  • Können Sie mit der Hand schreiben (mindestens eine Postkarte)?
    
    
  • Können Sie Wasserhähne auf- und zudrehen?
    
    
  • Können Sie einen 10 kg schweren Gegenstand (Wassereimer) hochheben und 10 Meter weit tragen?
    
    
  • Können Sie sich von Kopf bis Fuß waschen und abtrocknen?
    
    
  • Können Sie sich bücken und einen leichten Gegenstand (z. B. Geldstück) vom Fußboden aufheben?
    
    
  • Können Sie einen Wintermantel an- und ausziehen?
    
    
  • Können Sie ca. 100 Meter schnell laufen, etwa um einen Bus zu erreichen?
    
    
  • Können Sie öffentliche Verkehrsmittel benutzen?
    
    
  • Können Sie ein Telefon mit Wählscheibe oder Tasten benutzen?

Die Fragen werden mit „ja“ (2 Punkte), „ja, aber mit Mühe“ (1 Punkt), „nein“ oder nur „mit fremder Hilfe“ (0 Punkte) beantwortet. Angegeben wird die Summe der erzielten Punkte. Die Ergebnisse von HAQ und FFbH-P können ineinander umgerechnet werden [29].

• AIMS – „Arthritis-Impact-Measurement-Scales“ [36] oder überarbeitet AIMS-2 [37] ist ein speziell für Patienten mit RA entwickelter Fragebogen mit 48 Multiple-choice-Fragen und umfasst 9 Dimensionen: Mobilität, körperliche Aktivität, Geschicklichkeit, soziales Rollenverständnis, soziale Aktivitäten, Aktivitäten des täglichen Lebens, Depression, Ängstlichkeit, Schmerzen.
  
  Die Scores der einzelnen Skalen reichen von 0–10 und werden in einem Summenscore zusammengefasst.

• MACTAR – „McMaster-Toronto-Arthritis-Patient-Preference-Disability-Questionnaire“ [12]. In einem Interview werden die 5 für den Patienten wichtigsten Funktionen erfragt und nur diese für die Verlaufsbeurteilung bewertet.
  
  
• Die „Revised Criteria for Classification of Global Functional Status in Rheumatoid Arthritis“ [22] stellen eine Überarbeitung der „ARA-Classification of Functional Capacity“ [55] dar, deutsche Fassung [58], und klassifizieren Patienten auf einer ordinalen Skala von 1–4 von „vollständig unabhängig“ bis zu „erheblich behindert“ bei der Selbstversorgung, bei beruflichen und Freizeitaktivitäten. Eine Ordinalskala eignet sich zur Stratifizierung von Patienten, nicht jedoch zu einer Verlaufsbeschreibung.

 

 

Instrumente zur Erfassung des allgemeinen Gesundheitszustandes

 

Neben den spezifischer auf die Funktionsbeeinträchtigung als Krankheitsfolge gerichteten Instrumenten wird zunehmend auch versucht, den Verlauf des allgemeinen Gesundheitsstatus zu erfassen.

• SIP – „Sickness-Impact-Profile“ [5, 25]. 136 Fragen zur Erfassung des allgemeinen Gesundheitsstatus werden mit „ja“ oder „nein“ beantwortet. Die Bereiche umfassen Bewegung, Körperpflege, emotionales Verhalten, Aufmerksamkeit, Kommunikation, Arbeit, Schlaf, Essen, Haushalt, Freizeit.
  
  
• SF-36 – Der „Medical-Outcome-Study-Short-Form-36“ [11, 73] umfasst 8 Skalen, bestehend aus je 2–10 Fragen zu den Bereichen körperliche, seelische und soziale Funktion, Rollenverhalten, Schmerzen und Leistungsfähigkeit.
  
  
• SF-12. Eine weitere Kürzung auf 12 Fragen zu den Bereichen physische und psychische Gesundheit scheint ausreichend für die Beurteilung des Gesundheitsstatus und reicht aus, Gesunde von Personen mit Gesundheitsstörungen zu unterscheiden [72].
  
  
• NHP – „Nottingham-Health-Profile“ [34]. Die körperliche, soziale und emotionale Gesundheit werden mittels 38 Fragen, die kategorisch mit „ja“ oder „nein“ zu beantworten sind, erfragt. Es werden gewichtete Scores für die einzelnen Fragen verwendet. Eine validierte deutsche Fassung des NHP ist verfügbar [26].
  
  
• EuroQuol – „European-Quality-of-Life-Instrument“. Es handelt sich um ein gemeinsam in verschiedenen europäischen Ländern entwickeltes multinationales Instrument zur Erfassung des allgemeinen Gesundheitsstatus [2]. Es umfasst die Gesundheitsbereiche Mobilität, Selbstversorgung, Aktivitäten des täglichen Lebens, Schmerzen sowie Ängstlichkeit/Depressivität.

 

 

Erfassung struktureller Schäden im Röntgenbild

 

Röntgenbilder der Hände und Vorfüße gehören zum „Coreset“ von Outcomeparametern und werden bei allen Basistherapiestudien über ein Jahr oder länger verlangt. Das Röntgenbild zeigt den Summationseffekt, d. h. die Destruktion als Folge der Entzündung. Röntgenologische Veränderungen korrelieren demzufolge nicht mit der aktuellen Krankheitsaktivität. Die Zunahme der Destruktion in der Zeit aber korreliert gut – mit zeitlicher Verzögerung von 6–12 Monaten – mit dem Verlauf des C-reaktiven Proteins, am besten zeitintegriert (Fläche unter der Kurve) [30, 32, 69].

 

Zur Quantifizierung der Destruktion wurden Scoringmethoden entwickelt. Man unterscheidet die kombinierte Methode von Sharp [50, 51] mit Modifikationen [64], bei der getrennt Erosionen und Gelenkspaltverschmälerung gemessen werden, von der globalen Methode von Larsen [28] bei der die (erosive) Destruktion global erfasst wird. Der Ratingen-Score [47] ist eine modifizierte und präzisierte Larsen-Methode, enthält aber auch im Hinblick auf die zu untersuchenden Gelenkregionen Elemente des Sharp-Systems. Eine eingehende Darstellung der Scoringmethoden findet sich bei Rau [48]. Scoringmethoden sind bisher nicht geeignet eine Verminderung der Destruktion, d. h. eine Besserung zu erfassen und zu quantifizieren.

 

 

Indices der Krankheitsaktivität

 

Indices der Krankheitsaktivität fassen unterschiedliche Parameter zu einem einzigen Punktwert zusammen [6]. Der Vorteil liegt in der Beschreibung der Krankheitsaktivität durch eine einzige Zahl, damit einfacherer Vergleichbarkeit von Studienergebnissen und größerer statistischer Kraft („power“) bei klinischen Studien. Der Nachteil liegt in der Zusammensetzung aus objektiven (BSG, CrP), semiobjektiven („joint count“) und subjektiven (Schmerz und Befindlichkeit) Anteilen, die im jeweiligen Index über- oder unterbewertet sein können. Die Indexberechnung ist meist kompliziert; er kann nicht einfach wieder in seine Komponenten zerlegt werden. Indices können auf einer kontinuierlichen Skala gemessen werden, wie der Lansbury-Index oder der Disease-Activity-Score (DAS) oder auf einer ordinalen Skala mit mehreren Klassen, wie z. B. Paulus-, ACR- und EULAR-response-Kriterien.

• DAS – Der „Disease-Activity-Score“ [44, 70] setzt sich aus der Zahl der druckdolenten und geschwollenen Gelenke (0–53), der BSG und der Bewertung des allgemeinen Gesundheitszustandes durch den Patienten (VAS) zusammen. Der DAS-28 bewertet 28 Gelenke. Die kontinuierliche Skala erlaubt eine sehr viel feinere Abstufung der Krankheitsaktivität als eine ordinale Skala.

 

 

Besserungskriterien

 

Mit den individuelllen Besserungskriterien wird die Zahl der Patienten ermittelt, die einen bestimmten Grad der Besserung erreicht haben – eine wichtige Information zusätzlich zur üblichen Mittelwertangabe der Gesamtpopulation.

 

Die Paulus-Kriterien [38] fordern eine je 20%ige Besserung in 4 von 6 Parametern (40%ige Besserung für die Angabe der globalen Krankheitsaktivität), die ACR-Kriterien [16] verlangen eine je 20%ige Besserung bei 5 von 7 Kriterien, die beiden ersten unabdingbar (s. Tabelle 3 und 4).

 

 

Tabelle 3. Besserungskriterien auf der Basis einer prozentualen Änderung der Krankheitsaktivität

 

	Paulus (4 von 6) (%)	ACR (5 von 7, die beiden ersten unabdingbar) (%)
Gelenkschmerz	≥ 20	≥ 20
Gelenkschwellung	≥ 20	≥ 20
BSG	≥ 20	≥ 20
Globale Krankheitsaktivität (Arzt)	≥ 40	≥ 20
Globale Krankheitsaktivität (Patient)	≥ 40	≥ 20
Morgensteifheit	≥ 20
Schmerz (VAS)		≥ 20
Behinderung		≥ 20

VAS visuelle Analogskala

 

 

Tabelle 4. EULAR-Response-Kriterien mit Definition guter, mäßiger und fehlender Besserung

 

Abfall des DAS

Gegenwärtiger DAS	> 1,2	0,6-≤1,2	≤0,6
≤ 2,4	gut
> 2,4 und ≤ 3,7		mäßig
> 3,7			keine

DAS „Disease-Activity-Score“

 

Die Kriterien können zwischen Plazebo und aktiver Behandlung differenzieren, sind aber eigentlich zu insensitiv, um zwischen aktiven Behandlungen zu unterscheiden. Dennoch werden sie häufig hierfür angewandt. Eine 20%ige Besserung bei einem Patienten ist klinisch häufig wenig relevant. Deshalb werden auch ACR-50- und ACR-70-Kriterien benutzt, die jeweils eine 50- bzw. 70%ige Besserung erfordern.

 

Die EULAR-Response-Kriterien [71] verlangen nicht eine prozentuale Änderung, sondern eine Änderung um einen bestimmten Scorewert und zusätzlich den Rückgang auf eine bestimmte aktuelle Krankheitsaktivität, gemessen mit dem DAS. Die erreichte aktuelle Aktivität ist für den Patienten und seine Krankheitsprognose wesentlich relevanter als die prozentuale Besserung.

 

Nachteil der Methode ist, dass bei sehr hoher Krankheitsaktivität eine gute Besserung nur dann gegeben ist, wenn der DAS dramatisch auf unter 2,4 abfällt; andererseits kann bei primär nur mäßig aktiven Patienten eine Besserung um 1,2 ebenfalls schlecht erreicht werden. Beim Vergleich der Eular- mit den ACR-Kriterien diskriminierten die EULAR-Kriterien besser [71].

 

Die ACR-Remissionskriterien (Pinals-Kriterien) [40] unterschieden optimal zwischen Patienten, die von ihren Rheumatologen als in Remission befindlich oder nicht bezeichnet wurden (siehe Tabelle 5).

 

 

Tabelle 5. ACR-Remissionskriterien (Pinals-Kriterien)

 

Mindestens 5 der folgenden Kriterien müssen 2 Monate lang erfüllt sein: Morgensteifigkeit < 15 min Keine Ermüdung Kein Gelenkschmerz (anamnestisch) Keine Druckdolenz oder Bewegungsschmerz von Gelenken Keine Weichteilschwellung an Gelenken oder Sehnenscheiden BSG (Westergren) bei Frauen < 30 mm/h bei Männern < 20 mm/h

 

Ein Teil der Parameter ist nicht Bestandteil des Coresets und wird bei vielen klinischen Prüfungen nicht erhoben. Darüber hinaus ist nach längerer Erkrankung mit Vorhandensein sekundärer Arthrosen das Fehlen von Schmerzen kaum zu erfüllen. Schon geringe Änderungen der Krankheitsaktivität können die Klassifikation des Patienten als in Remission befindlich oder nicht beeinflussen.

 

Remissionskriterium mittels DAS: Nach diesem Vorschlag sind Patienten mit einem „Disease-Activity-Score“ < 1,6 in Remission. Bei diesem Grenzwert wurden nur 10% der Patienten, die sich nach den ACR-Kriterien in Remission befanden, falsch zugeordnet [40]. Pragmatisch könnte man auch alle Patienten, die mehrere Monate lang keine synovitische Schwellung, keine Morgensteifigkeit, ein normales CrP oder BSG haben und keine Steroide bekommen, als in Remission befindlich betrachten [46].

 

Vorschlag zur Dokumentation bei Langzeitbeobachtungsstudien [75]. Eingeschlossen werden sollten Instrumente zur Messung der Lebensqualität und der allgemeinen Gesundheit, zur Messung von Symptomen (Schmerz), zur körperlichen Funktion, zur psychosozialen Funktion, zum Krankheitsprozess (Schwellung), zur Entzündungsaktivität (CrP, BSG), zur Destruktion (Röntgenscores, Deformität, Operationen, extraartikuläre Manifestationen), zur Medikamententoxizität, zur Mortalität, zur Arbeitsfähigkeit und zu den Kosten.

 

Auch für die juvenile chronische Arthritis wurden skalierte Funktionsfragebögen erarbeitet [23, 76].

 

 

Spondylitis ankylosans

 

Für die Spondylitis ankylosans wurden im Rahmen von OMERACT-Konferenzen und in anderen Gruppierungen (ASAS „Assessments in Ankylosing Spondylitis Working Group“) Coresets von Parametern sowohl für die Evaluation von Studien als auch für den klinischen Alltag definiert [66–68]. Die zu evaluierenden Domänen sind zusammen mit den vorgeschlagenen Instrumenten in der Tabelle 6 dargestellt. Dabei wurde auch festgelegt, welche Domänen für die Evaluation der sog. „Disease Controlling Antirheumatic Therapies“ (DC-ART), der „Symptome Modifying Antirheumatic Drugs“ (SMARD), für die physikalische Therapie und in der klinischen Praxis verwendet werden sollten.

 

Kombinierte Indices wurden insbesondere von der Gruppe in Bath in England entwickelt.

 

 

Tabelle 6. Instrumente für die Therapieevaluation bei ankylosierender Spondylitis (AS) [54]

 

Domäne	Instrument
Funktion1	BASFI oder FI Dougados
Schmerz1	VAS-, WA-Schmerz/VAS Nachtschmerz durch AS
Spinale Mobidität1	Thoraxexkursion/Schober/Hinterkopf-Wand-Abstand
Patientenurteil1	VAS - letzte Woche
Steifigkeit1	Dauer der Morgensteifheit - WS - letzte Woche
Periphere Gelenke und Enthesien2	Anzahl geschwollener Gelenke (44 Gelenke; Maastricht-Enthesis-Index)
Akut-Phase-Parameter2	BSG (CrP)
Röntgen: Wirbelsäule, Hüftgelenke3	LWS Ap. + Lat./HWS Lat./Becken (SIG und Hüften)
Fatigue3	z. B. Frage nach Müdigkeit im BASDAI

¹ Teil aller 3 Coresets
² Teil der Coresets für DC-ART und klinische Befunddokumentation
³ Teil der Coresets für DC-ART

 

 

• BASDAI – „Bath-Ankylosing-Spondylitis-Disease-Activity-Index“ [8]. Dieser umfasst 7 Fragen, die auf einer Skala von 0–10 (gar nicht bis sehr stark) beantwortet werden sollen und sich auf Müdigkeit, allgemeinen Schmerz, Schmerz in Nacken, Rücken, Hüfte, Schmerz oder Schwellung in anderen Gelenken, Intensität und Dauer der Morgensteifigkeit beziehen.
  
  
• BASFI – „Bath-Ankylosing-Spondylitis-Functional-Index“ [21]. Die 10 Fragen (Skala 0–10) beziehen sich auf: Strumpfanziehen, Aufheben eines Gegenstandes vom Boden, Herunterholen von einem hohen Regal, Aufstehen von einem Stuhl ohne Abstützen, Aufstehen vom Boden aus Rückenlage, 10-minütiges freies Stehen, 12–15 Stufen steigen, über die Schulter sehen ohne Oberkörperrotation, Verrichten körperlich anstrengender Tätigkeit, den ganzen Tag über aktiv sein.
  
  
• DFI – „Dougados-Functional-Index“. 20 Fragen müssen auf einer 3–5 Punkte umfassenden Skala angekreuzt werden und werden zu einem Summenscore addiert.
  
  
• BASMI – „Bath-Ankylosing-Spondylitis-Metrology-Index“: (www.spondylitis-international.org) (s. Tabelle 7). Der BASMI ist ein Summenmaß der Beweglichkeitseinschränkung.
  
  Zum radiologischen Scoring wurden bisher 2 Methoden publiziert: der „Stokes-Ankylosing-Spondylitis-Spine-Score“ (SASSS) und der „Bath-Ankylosing-Spondylitis-Radiology-Index“ (BASRI).
  
  
• SASSS – „Stokes-Ankylosing-Spondylitis-Spine-Score“ [3]. Bewertet werden die LWS seitlich (Vorder- und Hinterkante) und separat die Sakroiliakalgelenke mit einem Scorewert von 0–72.
  
  
• BASRI – „Bath-Ankylosing-Spondylitis-Radiology-Index“ [33]. Die Ergebnisse von LWS, Becken und HWS ergeben den BASRI Spine Score (BASRI-s). Später wurde die Bewertung der Hüftgelenke von 0-4 hinzugefügt; der totale BASRI-Score (BASRI-t) liegt zwischen 2–16.
  
  
• Responsekriterien bei NSAR-Therapie. Relative Verbesserung um mindestens 20% und absolute Verbesserung von mindestens 10 auf einer VAS 0–100 in mindestens 3 der folgenden Domänen: globales Patientenurteil (VAS), Schmerz (VAS), Funktion (BASFI), Entzündung (Morgensteifigkeit im BASDAI oder auf einer VAS) sowie keine Verschlechterung (< 20% bzw. < 10 VAS) in der ggf. verbliebenen Domäne.
  
  
• Eine parzielle Remission ist definiert für Werte < 20 auf einer 0–100 VAS in allen 4 genannten Domänen.

 

 

Tabelle 7. Graduierung der HWS- und LWS-Veränderungen im BASMI

 

Untersuchung	Grad 0	Grad 1	Grad 2
Hinterkopf-Wand-Abstand	< 15 cm	15-30 cm	> 30 cm
LWS-Beweglichkeit (Schober)	> 4 cm	2-4 cm	< 4 cm
HWS-Rotation (auf dem Rücken liegend)	> 70°	20-70°	< 20°
LWS-Seitwärtsneigung: Abwärtsbewegung der Mittelfingerkuppe entlang einem Bandmaß (Mittelwert von rechts u. links)	> 10 cm	5-10 cm	< 5 cm
Knöchelabstand bei gespreizten Beinen	> 100 cm	70-100 cm	< 70 cm

 

 

Tabelle 8. Graduierung der HWS- und LWS-Veränderungen im BASRI

Grad 0	Keine Veränderung
Grad 1	Keine deutlichen Veränderungen
Grad 2	Erosionen (Knochensubstanzverlust), Eckenbildung oder Syndesmophyten an höchstens 2 Wirbelkörpern
Grad 3	Syndesmophyten an mindestens 3 Wirbelkörpern, mit oder ohne Überbrückung zwischen nur 2 Wirbelkörpern
Grad 4	Knochenbrücken, mindestens über 3 Wirbelkörpern

 

 

Tabelle 9. Graduierung der IS-Gelenke im BASRI

Grad 0	normal
Grad 1	verdächtig
Grad 2	Sklerose, wenig Erosionen
Grad 3	Starke Erosionen, Gelenkspalterweiterung, Brückenbildung
Grad 4	Weitgehende Ankylose

 

 

Kollagenosen

 

Beispielhaft für die Kollagenosen soll hier im Wesentlichen systemischen Lupus erythematodes (SLE) nur der kurz besprochen werden. Die Therapieerfolgsermittlung beim SLE ist sehr viel schwieriger als bei der RA wegen des potenziellen und sehr variablen Befalls multipler Organe, des möglichen Wechsels zwischen Schubsituationen und Remissionen und der Notwendigkeit einer Gewichtung der Organe in ihrer Bedeutung für den Menschen oder sogar den einzelnen Patienten.

 

Verschiedene Konsensuskonferenzen haben sich prinzipiell darauf geeinigt, dass bei klinischen Prüfungen folgende Domänen berücksichtigt werden sollten: Krankheitsaktivität, Organschaden („damage“), gesundheitsbezogene Lebensqualität („health related quality of life“), Toxizität, Kosten [53, 57]. Bereits bestehende, nicht mehr änderbare Organschäden („damage“) müssen bei der Therapieerfolgsermittlung entsprechend berücksichtigt werden.

 

Eine Reihe von Krankheitsaktivitätsscores wurden entwickelt, u. a. der „European-Consensus-Lupus-Activity-Measure“ (ECLAM), der „Lupus-Activity-Index“ (LAI), der „National-Institutes-of-Health-SLE-Index-Score“ (SIS) sowie der SLAM und SLEDAI. Diese Scores haben sich in Kohortenstudien als änderungssensitiv erwiesen (u. a. [20, 39]).

 

Der ECLAM als Beispiel für einen Aktivitätsscore umfasst Fragen zu Allgemeinsymptomen (Fieber, Müdigkeit) und zu Beschwerden an Gelenken, Haut, Schleimhaut, Myositis, Perikarditis, Intestinum, Lunge, ZNS, Niere, Knochenmark sowie BSG und Komplementerniedrigung.

 

Der SDI (SLICC/ACR) – „Systemic-Lupus-International-Collaborating-Clinics“/„American-College-of-  Rheumatology-Damage-Index“ als Beispiel für einen Damagescore berücksichtigt Auge, ZNS, Niere, Lunge, Herz, Gefäße, Gastrointestinaltrakt, Bewegungsapparat, Haut und unter „Sonstiges“ eine Gonadeninsuffizienz im Alter unter 40 Jahren, Diabetes mellitus und Malignom. Der Index erfordert für die Berücksichtigung von Organstörungen ihr Bestehen für mindestens 6 Monate und hat sich bei klinischen Prüfungen als zuverlässig erwiesen [7].

 

Für die Polymyositis und Dermatomyosistis wurden von der „International Myositis Association for Clinical Studies“ (IMACS; www.dir-apps.niehs. nih.gov/imacs/index.cfm?action=home.main) Leitlinien für Therapiestudien publiziert [37 c]. Es wurde ein Coreset für relevante Outcomes abgestimmt und ein Konsensus über Parameter und Methoden insbesondere zur Messung von Krankheitsaktivität, Schadensentwicklung und Prognose entwickelt. Für die Messung der Muskelkraft [56] und anderer muskulärer und extramuskulärer Parameter wurden Methoden vereinbart. Vergleichbare Ansätze wurden für die juvenile Dermatomyositis veröffentlicht [23 a].

 

Auch für die systemische Sklerodermie wurden zahlreiche Instrumente entwickelt. Zur Messung von Ausprägung des sklerodermietypischen Hautbefalls wird der modifizierte Rodnan-Skin-Score eingesetzt [5 a]. Weitere Instrumente werden zur Messung der Schwere und der Aktivität der Erkrankung verwendet sowie zur Beurteilung verschiedener Organmanifestationen [37 a]. Das „American College of Rheumatology“ hat Leitlinien für klinische Studien (Design und Outcomes) mit krankheitsmodifizierenden Interventionen veröffentlicht [73 a]. Ein Konsensus über verschiedene Instrumente zur Messung des Organbefalls bei systemischer Sklerose wurde vom Deutschen Netzwerk für systemische Sklerodermie entwickelt (http://www.sklerodermie.info/dnsscontent/m1/k2/index.aspxx). Bisher gibt es nur wenige Studien, die nach diesen Kriterien durchgeführt wurden.

 

 

Vaskulitissyndrome

 

Zur Bewertung von verschiedenen Vaskulitissyndromen werden noch umfangreichere und detailliertere Instrumente verwendet. Es wurden Instrumente für Krankheitsaktivität (insbesondere verschiedene Varianten des BVAS-Scores) einschließlich eines Indexes für Krankheitsausdehnung („Disease-Extension-Index“), für irreversible Veränderungen (Schaden) und für die prognostische Beurteilung erarbeitet [37 b], die im Rahmen des Omeract-Prozesses weiterentwickelt werden. Diese Instrumente sind in erster Linie für Studien konzipiert. An der Verbesserung ihrer Eignung zur Beurteilung des Einzelfalles wird gearbeitet.

 

 

Arthrosen

 

Zur Evaluation degenerativer Gelenkerkrankungen werden zum Teil die gleichen Funktionsindices angewandt wie bei der RA (z. B. HAQ, AIMS) sowie Instrumente betreffend die Lebensqualität (z. B. SF-36), zusätzlich aber auch speziell für die Arthrose der Hüft- und Kniegelenke entwickelte Instrumente wie der Lequesne-Index (31) oder der WOMAC (Western-Ontario-and-McMaster-Universities-Osteoarthritis-Index“) [4]. Die „Osteoarthritis Research Society International“ (OARSI) entwickelt nach Auswertung zahlreicher Studien den sog. OARSI-Score [15 a], einen Kompositscore, der bei klinischen Prüfungen eingesetzt werden soll.

 

 

Fibromyalgie

 

Bei der Fibromyalgie wurden auf der 7. OMERACT-Konferenz die Outcomedomänen für klinische Studien abgestimmt [34 a]. Schmerzen, Patientenurteil, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Erschöpfung, Schlaf und körperliche Funktionsfähigkeit wurden als wichtigste Domänen bewertet. Hierzu existieren verschiedene Assessments. Internationale Empfehlungen gibt es hierzu nicht.

 

 

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