Evidenz- und konsensbasierte Empfehlungen auf Basis einer systematischen Literatursuche
Erstveröffentlichung September 2022 | zuletzt überprüft August 2024
Konventionelle synthetische (conventional synthetic, cs) und gezielte synthetische (targeted synthetic, ts) DMARDs haben potenzielle Wechselwirkungen mit einer Vielzahl von Medikamenten. Darüber hinaus haben sie insbesondere bei eingeschränkten Organfunktionen teilweise eine geringe therapeutische Breite. Ziel der Arbeit war eine systematische Erarbeitung von evidenzbasierten Empfehlungen zur Therapie mit DMARDs im Kontext von Arzneimittelinteraktionen und Dosierungsempfehlungen.
Es wurde eine systematische Literaturrecherche zur Frage nach Wechselwirkungen sowie Dosierungen bei eingeschränkter Nierenfunktion und höherem Lebensalter bei rheumatoider Arthritis durchgeführt. Insgesamt wurden 2756 wissenschaftliche Publikationen gescreent, wobei 68 Publikationen in eine detaillierte Analyse eingingen. Darüber hinaus wurden die Informationen der jeweiligen Fachinformationen analysiert. Es fand sich eine Vielzahl von möglichen Wechselwirkungen von synthetischen DMARDs mit verschiedenen Medikamenten welche bezüglich klinischer Bedeutung und Konsequenz bewertet wurden.
In einem Konsensprozess wurden Empfehlungen erarbeitet, wobei eine Graduierung der Wechselwirkungen erfolgte: A: Gefährliche Kombination, B: Kombination meiden (wenn möglich DMARD-Pause), C: Mögliche Kombination mit erhöhtem Überwachungsbedarf und evtl. Dosisanpassung, D: Pharmakologische Interaktion ohne Relevanz in Standarddosierungen des DMARD. Es wurden darüber hinaus Dosierungsempfehlungen nach Nierenfunktion und Alter für jedes cs und tsDMARD erarbeitet. 3 übergeordnete Empfehlungen und 11 Kernempfehlungen zu Wechselwirkungen und Dosierung von cs und tsDMARDs sollen praktische Hilfestellung für therapeutische Entscheidungen geben und die Sicherheit der Therapie der rheumatoiden Arthritis verbessern.
Komorbidität und Polypharmazie sind eine wichtige Ursache für Morbidität und Hospitalisierung bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA). Eine retrospektive Kohortenstudien mit 1101 Patienten mit RA zeigte, dass bei den 173 Patienten die im Beobachtungszeitraum eine stationäre Behandlung brauchten, bei 23% mögliche Komplikationen der medikamentösen Therapie der RA und überwiegend der konventionellen synthetischen (cs) DMARDs vorlagen (1). Oft spielen toxische Medikamentenkonzentrationen eine Rolle. Bei deren Entstehung können die eingeschränkte Metabolisierung oder Ausscheidung der Substanzen bzw. ihrer Metabolite infolge beeinträchtigter Organfunktionen oder Wechselwirkungen mit anderen Substanzen die Ursache sein. Im Gegensatz zu biologischen (b) DMARDs haben konventionelle und gezielte synthetische (ts) DMARDs, die sogenannten JAK-Inhibitoren, geringere therapeutische Breiten und aufgrund ihres Metabolismus potenzielle Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten.
Das Ziel dieser Arbeit war eine systematische Erarbeitung von evidenz- und konsensbasierten Empfehlungen zur Anpassung der Therapie mit synthetischen DMARDs vor dem Hintergrund von Wechselwirkungen mit anderen Substanzen und/ oder reduzierter renaler Ausscheidung.
Es wurde eine systematische Literaturrecherche in Medline (PubMed) und der Cochrane-Library für die rheumatoide Arthritis mit folgenden Suchkriterien durchgeführt:
#filgotinib, #tofacitinib, #upadacitinib, #baricitinib, #hydroxychloroquin, #sulfasalazine, #methotrexate, #leflunomide und #drug interactions, #multidrug interactions, #polypharmacy, #elderly, #age, #renal insufficiency, #dose adjustment.
Folgende PICO-Fragestellung wurden bearbeitet:
P (Patient/Patientin): rheumatoide Arthritis, I (Intervention): Gabe eines synthetischen DMARD, C (Kontrollintervention): mit und ohne Begleitmedikation, Nierenfunktionseinschränkung oder hohem Lebensalter, O (Outcome = Zielkriterium): medikamenten-induzierte Toxizität.
Insgesamt 2756 Publikationen wurden gescreent und 68 in die genaue Analyse genommen. Darüber hinaus wurden Daten der Fachinformationen für die jeweiligen Substanzen in die Analyse einbezogen.
In einem Konsensprozess wurden nachfolgend Empfehlungen erarbeitet. Dabei wurden Wechselwirkungen nach folgendem Grad eingeteilt:
Dosierungsempfehlungen nach Nierenfunktion und Alter wurden für jedes cs und tsDMARD gegeben. Wegen der praktischen Relevanz für die tsDMARD auch zur Leberinsuffizienz basierend auf der Fachinformation.
Die Empfehlungen wurden mit einem dreistufigen Empfehlungsgrad basierend auf den Empfehlungen der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF; www.awmf.org) in „starke Empfehlung“ = ⇑⇑, „Empfehlung“ = ⇑ oder „Empfehlung offen“ = ∼ eingeteilt.
Bei der Vielzahl der angegebenen möglichen Wechselwirkungen in den Fachinformationen der csDMARD musste für die Erarbeitung von Empfehlungen bei diesen eine Auswahl getroffen werden, welche sich vor allem an der klinischen Relevanz und dem jeweiligen Vorhandensein von Publikationen orientierte.
Übergeordnete Empfehlungen
| A | Vor und während der Gabe von synthetischen DMARDs sollen Leber- und Nierenfunktion sowie Blutbild überwacht werden |
| B | Bei der Gabe von synthetischen DMARDs sollen individuelle Faktoren wie Alter, Körpergewicht und spezifische Risikofaktoren wie Komorbiditäten beachtet werden |
| C | Vor und während der Therapie mit synthetischen DMARDs soll die Komedikation regelmäßig erfasst und auf mögliche Wechselwirkungen überprüft werden |
| Kernempfehlung | Empfehlungsgrad | |
|---|---|---|
| 1 | Die Kombination von MTX mit höheren Dosen ASS (≥ 2 g/Tag) soll nicht erfolgen, niedrig dosiertes ASS (80–100 mg/Tag zur Thrombozytenaggregationshemmung) ist unbedenklich | ⇑⇑ |
| 2 | Die Kombination von MTX mit therapeutischen Dosen Cotrimoxazol (2-mal 960 mg/Tag) soll nicht erfolgen, niedrig dosiertes Cotrimoxazol (3-mal 960 mg/Woche zur Pneumocystis-jirovecii-Prophylaxe) ist unbedenklich | ⇑⇑ |
| 3 | Bei der gleichzeitigen Gabe von Penicillinen sollte MTX pausiert werden | ⇑ |
| 4 | a) Von der Gabe von MTX bei einer Nierenfunktion von ≤ 45 ml/min ist abzuraten | ⇑ |
| b) Unter 30 ml/min soll MTX nicht eingesetzt werden | ⇑⇑ | |
| 5 | a) Von der Kombination von MTX mit Metamizol bei erwachsenen Patienten bis 79 Jahre ist abzuraten | ⇑ |
| b) Ab einem Alter von 80 Jahren soll diese Kombination nicht eingesetzt werden | ⇑⇑ | |
| 6 | Die Kombination von HCQ mit Azithromycin soll wegen möglicher QT-Zeit-Verlängerungen nicht erfolgen, bei weiteren Substanzen sind u. U. EKG-Kontrollen empfehlenswert | ⇑⇑ |
| 7 | Die Kombination von HCQ mit Tamoxifen macht vom Therapiebeginn an jährliche Retinopathiekontrollen notwendig | ⇑⇑ |
| 8 | Leflunomid kann in allen Stadien der Niereninsuffizienz in gleicher Dosis gegeben werden | ⇑⇑ |
| 9 | Die Gabe der JAK-Inhibitoren TOF und UPA sollte in Kombination mit CYP3A4-abhängigen Medikamenten wie Ketoconazol, Itraconazol nur unter besonderer Vorsicht und in reduzierter Dosis erfolgen, in Kombination mit Rifampicin muss eine Wirkabschwächung befürchtet werden | ⇑ |
| 10 | Bei Niereninsuffizienz soll bei den JAK-Inhibitoren TOF (bei hochgradiger NI) sowie BAR und FIL (bei moderater NI) eine Dosisanpassung erfolgen | ⇑⇑ |
| 11 | Die JAK-Inhibitoren BAR und FIL sollten ab einem Alter ≥ 75 Jahre in der Anfangsdosis halbiert werden, TOF sollte ≥ 65 Jahre nur eingesetzt werden, wenn keine geeigneten Behandlungsalternativen zur Verfügung stehen | ⇑ |
⇑⇑ = starke Empfehlung, ⇑ = Empfehlung
Methotrexat (MTX) ist ein Folatantagonist und hat eine zentrale Rolle als DMARD zur Behandlung der RA. Es wird entweder oral oder subkutan gegeben und hat nach der Resorption eine Plasmaeiweißbindung von 42-57 %. In der Leber wird es zum Teil in den geringer aktiven Metaboliten 7-Hydroxy-MTX umgewandelt. Dieser und das native MTX werden durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion mit einer kurzen Halbwertszeit von 2-4 Std. renal eliminiert. Nur ein kleiner Anteil wird auch hepatobilär ausgeschieden (2). Dosierungsempfehlungen für MTX sind vor allem von der renalen aber auch der hepatischen Funktion abhängig. Relevante Toxizitäten die aus erhöhter Exposition resultieren können sind vor allem Knochenmarkstoxizität mit Zytopenien, Transaminasenanstieg, Mukositis und allgemeine Symptome wie u.a. Übelkeit.
Wechselwirkungen
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten sind ein möglicher Grund für MTX-induzierte Panzytopenien. In einer Datenbankanalyse eines britischen Zentrums über 5 Jahre fanden sich bei 18 von 25 MTX-induzierten Panzytopenien mögliche Wechselwirkungen als Ursache. 7 Patienten (28%) verstarben (3). Ein systematisches Review zeigt, dass die simultane Gabe von Cotrimoxazol als Antibiotikum in therapeutischer Dosis von i.d.R. 2x 960 mg/ Tag und MTX zu den häufigsten Kombinationen gehört welche schwere Panzytopenien auslöst (4). Aufgrund der Vielzahl von Fallberichten mit nicht selten fatalem Ausgang (3,4) ist diese Kombination daher daher streng kontraindiziert. Wichtig ist aber, dass die niedrig-dosierte Gabe von 960 mg Cotrimoxazol 3 x/Woche zur Prophylaxe der Pneumocystis jirovecii-Pneumonie (PjP) in Kombination mit MTX, gemäß einer Fall-Kontrollstudie, nicht mit einem erhöhten Risiko für Zytopenien assoziiert ist. (5). Diese Kombination ist also möglich und sicher.
Ähnlich ist es mit der Gabe von Acetylsalicylsäure (ASS) in analgetischer Dosierung von 2 g oder mehr/ Tag, welche ebenfalls ein hohes Wechselwirkungsrisiko mit MTX hat und zur Wirkverstärkung von MTX und Panzytopenien führen kann (4). Dies zeigen retrospektive Fallsammlungen sowie pharmakologische Studien die in einem systematischen Review zusammengefasst sind (4). Eine solche hochdosierte ASS-Therapie wird allerdings heutzutage in der Rheumatologie kaum noch durchgeführt.
Für die häufig gegebene Dosierung von 80-100 mg/d ASS zur Thrombozytenaggregationshemmung konnten in der systematischen Literaturrecherche keine Fallberichte oder pharmakologischen Studien gefunden werden welche Wechselwirkungen mit MTX belegen würden. Auch wenn eine auf diese Fragestellung fokussierte Studie fehlt, so ist nach der Meinung der Konsensgruppe angesichts der Häufigkeit von ASS in der Komedikation zu vermuten, dass relevante Wechselwirkungen von MTX in rheumatologischen Dosierungen und niedrig-dosiertem ASS sehr unwahrscheinlich sind.
Auch die Kombinationen von MTX mit nichtsteroidalen Antirheumatica (NSAR) wurde im Zusammenhang mit Zytopenien beobachtet (3,4,6). Direkte pharmakologische Interaktionen der NSAR, einschließlich Coxibe, mit MTX wurden jedoch nicht gefunden (7-9), so dass hier der Zusammenhang wahrscheinlich vor allem in der potenziellen Beeinträchtigung der Nierenfunktion durch NSAR liegt.
Die Kombinationen von MTX mit dem Antibiotikum Isoniazid zur Behandlung der latenten Tuberkulose (10) und auch dem DMARD Leflunomid (LEF) (11) können zum Anstieg von Transaminasen führen. Im Fall von LEF wurden auch Zytopenien beschrieben (12). Beide Medikamente haben in der Kombination mit MTX im leitliniengerechten Management der RA eine wichtige Rolle und gefährliche klinische Verläufe der Wechselwirkungen sind selten. Unter regelmäßiger Kontrolle der entsprechenden Laborparameter sind die Kombinationen von LEF oder Isoniazid mit MTX daher gerechtfertigt. Für die Kombination von MTX und Leflunomid gibt es auch eine aktuelle große Registerauswertung, welche die generelle Sicherheit demonstriert (13).
Die Kombination von MTX mit dem DMARD Sulfasalazin (SSZ) sowie Hydroxychloroquin (HCQ) hat in einer prospektiven Studie gezeigt sicher und arm an unerwünschten Wirkungen zu sein (13). Das Gichtmedikament Probenecid sollte nicht in Kombination mit MTX gegeben werden, da durch Hemmung der Ausscheidung von MTX toxische Medikamentenkonzentrationen und u.U. schwere Nebenwirkungen auftreten (15).
Dass Wechselwirkungen von MTX mit Penicillinen bestehen könnten, wird stark vermutet (16). Dies kann über die Konkurrenz beider Substanzen um die Plasmaeiweißbindung erklärt werden, was zu höheren Plasmakonzentrationen von MTX führen könnte. Da eine antibiotische Therapie vorübergehend ist und MTX ohne Wirkverlust für 2-3 Wochen pausiert werden kann, empfiehlt die Konsensgruppe MTX für die Dauer der Gabe von Penicillin-Antibiotika zu unterbrechen.
Relativ neu und bisher wenig bekannt ist, dass die Kombination von MTX mit Metamizol gemäß einer Analyse der EudraVigilance Datenbank zu einer im Mittel ca. 4,5fach erhöhten Rate von Agranulozytosen führen kann (17). Das erhöhte Risiko in dieser Kombination ist bereits ab dem 40. Lebensjahr nachweisbar (Odds ratio = OR 2,6), am höchsten aber ab dem 80. Lebensjahr (OR 8,1). Die Rate mit fatalem Ausgang liegt bei dieser Komplikation der kombinierten Therapie bei 17 %, zusammengefasst in allen Altersgruppen. Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren hatten in dieser Analyse kein erhöhtes Agranulozytoserisiko bei Kombination von MTX und Metamizol (17). Die Konsensgruppe rät daher von dieser Kombination bei erwachsenen Patienten bis zum 79. Lebensjahr ab. Ab 80 Jahre sollte sie gar nicht durchgeführt werden. Zu beachten ist, dass diese Wechselwirkung nicht in den Fachinformationen von MTX, wohl aber von Metamizol aufgeführt ist.
Es soll erwähnt werden, dass die Kombination von MTX sowohl mit biologischen (b) wie ts DMARD (JAK-Inhibitoren) in kontrollierten klinischen Studien keine Sicherheitshinweise für Wechselwirkungen ergeben haben.
| Substanz/Substanzklasse | Mechanismen der Interaktion (Auswahl) | Mögliche Auswirkung |
Klinische Bedeutung | Referenz |
|---|---|---|---|---|
| Wechselwirkungen mit publizierter Evidenza | ||||
|
Acetylsalicylsäure (Analgetische Dosierungen > 2 g/Tag) | Verminderte tubuläre Sekretion, Verdrängung aus Plasmaeiweißbindung | Verstärkung von Wirkung und Toxizität | A | [3, 4] |
|
Acetylsalicylsäure (Dosierung zur Thrombozytenaggregationshemmung 80–100 mg/Tag) | Keine | D | – | |
|
Cotrimoxazol (Therapeutische Dosierung 2-mal 960 mg/Tag) | Additive folatantagonistische Wirkung und Knochenmarktoxizität | Verstärkung von Wirkung und Toxizität | A | [3, 4] |
|
Cotrimoxazol (Dosierung als Pneumozystis-Prophylaxe 960 mg 3-mal/Woche) | Keine | D | [5] | |
|
Isoniazid (Zur Behandlung der latenten Tuberkulose mit 300 mg/Tag) | Additive Hepatotoxizität | Transaminasenerhöhung | C | [10] |
| Leflunomid (in der Kombinations-csDMARD-Therapie der RA mit 10–20 mg/Tag) | Additive Hepato- und Hämatotoxizität | Transaminasenerhöhung und Zytopenien | C | [11–13] |
| NSAR | Verminderte tubuläre Sekretion, verminderte renale Perfusion mit Einschränkung der Nierenfunktion, Verdrängung aus Plasmaeiweißbindung | Verstärkung von Wirkung und Toxizität | Abhängig von Nierenfunktion B oder C | [6–9] |
| Penicilline | Verdrängung aus Plasmaeiweißbindung | Verstärkung von Wirkung und Toxizität | B | [16] |
| Probenecid | Verminderte renale Ausscheidung von Methotrexat | Verstärkung von Wirkung und Toxizität | B | [15] |
| Sulfasalazin | Hemmung der Folsäuresynthese durch Sulfasalazin | Verstärkung von Wirkung und Toxizität | D | [14] |
| Metamizol | Synergistische Knochenmarktoxizität | Erhöhte Rate an Agranulozytose | B (A bei Alter ≥ 80 Jahre) | [17] |
| Weitere Wechselwirkungen laut Fachinformation (Auswahl) | ||||
| Proteingebundene Arzneimittel wie Salicylate, Hypoglykämika, Diuretika, Sulfonamide, Diphenylhydantoine, Tetrazykline, Chloramphenicol und p-Aminobenzoesäure sowie saure antiinflammatorische Substanzen | Verdrängung aus Plasmaeiweißbindung | Verstärkung von Wirkung und Toxizität | C | – |
| Orale Antibiotika wie Tetrazykline, Chloramphenicol und nichtresorbierbare Breitbandantibiotika | Beeinflussung des enterohepatischen Kreislaufs durch Veränderung der Darmflora | Verstärkung von Wirkung und Toxizität | C | – |
| Theophyllin | Reduktion der Theophyllinclearance | Anstieg der Theophyllinspiegel | C | – |
| Knochenmarktoxische Substanzen wie Azathioprin, Chloramphenicol, Mercaptopurin, Pyrimethamin, Retinoide, Sulfonamide | Additive Knochenmark- und Hepatotoxizität | Panzytopenien und Transaminasenanstieg | C | – |
| Renal wirksame Medikamente wie Schleifendiuretika | Beeinträchtigung der renalen Ausscheidungsfunktion von Methotrexat | Verstärkung von Wirkung und Toxizität | C | – |
| Protonenpumpenhemmer | Verzögerung der renalen Elimination von Methotrexat | Verstärkung von Wirkung und Toxizität | D | – |
A gefährliche Kombination, B Kombination meiden (wenn möglich DMARD-Pause), C mögliche Kombination mit erhöhtem Überwachungsbedarf und evtl. Dosisanpassung, D pharmakologische Interaktion ohne Relevanz in Standarddosierungen des DMARD
aJeweils bezogen auf die oben genannte systematische Literaturrecherche
Dosierung im Alter und bei Niereninsuffizienz
Verschiedene Untersuchungen haben gezeigt, dass nicht das Alter per se, sondern die Organfunktionen und Komedikationen im Alter entscheidend für die Verträglichkeit und damit Dosis von MTX sind (18). Die häufige unerwünschte Wirkung der Übelkeit unter MTX tritt sogar bei Jüngeren häufiger auf als bei Alten (19). Da die Nierenfunktion im Alter labil sein kann, empfiehlt die Konsensgruppe eine vorsichtige Dosierung von MTX ab einem Alter von mehr als 75 Jahren. Das Vorgehen ist aber stark von dem biologischen Alter des Patienten abhängig.
Pharmakologische Untersuchungen zeigen, dass ab einer glomerulären Filtrationsrate (GFR) von < 45 ml/min die Konzentration von MTX im Plasma auf das 1,3-1,6-fache ansteigt und sich die Halbwertszeit von MTX fast verdoppelt. Im Gegensatz dazu zeigen sich bei einer GFR von 45 bis 60 ml/min nur sehr geringe Veränderungen (20). Dementsprechend empfiehlt die Konsensgruppe eine Anpassung der Dosis wie in Tabelle 7 beschrieben und rät von der Gabe von MTX bei einer GFR von 45ml/min oder weniger ab. Unter einer GFR von 30ml/min ist MTX kontraindiziert. Potentielle rasche Veränderungen der Nierenfunktion durch Änderung der Komedikation oder Begleiterkrankungen müssen in die Dosisentscheidung immer mit einbezogen werden. Außerdem muss beachtet werden, dass die Bestimmung der eGFR (estimated glomerular filtration rate) abhängig von Alter, Körpergewicht und der Dynamik eines Nierenversagens zu Über- oder Unterschätzung der Nierenfunktion führen kann. Die letzteren beiden Punkte sind auch der Grund warum die Konsensempfehlung von den Empfehlungen der Fachinformationen von MTX auf Halbierung der MTX-Dosis bei einer GFR von 30-45ml/min abweicht.
| < 65 Jahre | 65 bis 75 Jahre | > 75 Jahre | > 80 Jahre | Referenz | |
|---|---|---|---|---|---|
| Methotrexat | Keine Einschränkung | Keine Einschränkung |
Abhängig von biologischem Alter, Komorbiditäten und Körpergewicht Reduzierte Startdosis ggf. mit schrittweiser Dosisanpassung erwägen |
Abhängig von biologischem Alter, Komorbiditäten und Körpergewicht 10 mg/Woche als Startdosis ggf. mit schrittweiser Dosisanpassung | [18] |
| Sulfasalazina | 2000–3000 mg/Tag | 1000–1500 mg/Tag |
Fach- information | ||
| Hydroxychloroquin | ≤ 5 mg/kgKG | [27] | |||
| Leflunomid | 10–20 mg/Tag | [33] | |||
aQuelle Fachinformation; „ältere Patienten" (nicht näher definiert)
| GFR (ml/min) | < 15/Dialyse | 15–30 | 30–45 | 45–60 | > 60 | Referenz |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Methotrexat | Kontraindiziert | Abzuraten | Initialdosis maximal 10 mg/Woche mit schrittweiser Anpassung erwägen | 15–25 mg/Woche | [20] | |
| Hydroxychloroquin | ≤ 3 mg/kg Körpergewicht | ≤ 5 mg/kg Körpergewicht | [27] | |||
| Sulfasalazin | Kontraindiziert | „Mit Vorsicht" | Volldosis | Fachinfo | ||
| Leflunomid | 10–20 mg/Tag | [33] | ||||
Auf weitere Medikation mit Einfluss auf die Nierenfunktion muss geachtet werden
Hydroxychloroquin (HCQ) ist ein als Antirheumatikum eingesetztes Antimalariamittel welches nach intestinaler Resorption stark metabolisiert wird. Es besteht eine außergewöhnlich lange Halbwertszeit von 40-50 Tagen und hohe Bindungskapazitäten der Moleküle zu pigmentiertem Gewebe, aber auch mononukleären Zellen, Muskeln u. a. Die Plasmaproteinbindung beträgt 30-40 % (21).
Wechselwirkungen
HCQ zählt zu den DMARDs bei denen Wechselwirkungsprobleme bisher nicht im Fokus waren. In einer frühen Untersuchung wurde anhand eines Fallberichtes eine Verdrängung von Digoxin aus der Plasmabindung und verringerte renale Clearance mit der Folge eines Anstieges des Digoxin-Spiegels postuliert (22). Da später keine weiteren Untersuchungen hierzu folgten, bleibt die klinische Bedeutung unklar. Dies gilt auch für eine Wechselwirkung mit dem heute kaum noch verwendeten Cimetidin, welches die Eliminations-Halbwertszeit von HCQ verdoppelt (23).
In einer retrospektiven koreanischen Fall-Kontrollstudie wurde das Risiko einer QT-Verlängerung durch HCQ in Folge von Wechselwirkung mit anderen Medikamenten untersucht, insgesamt 118 Substanzen wurden getestet. Für zwölf davon wurde ein additiver Effekt von HCQ und der jeweiligen Substanz auf die QT-Zeit gefunden: Trimebutin, Tacrolimus, Tramadol, Rosuvastatin, Ciclosporin, Sulfasalazin, Rofecoxib, Diltiazem, Piperacillin / Tazobactam, Isoniazid, Clarithromycin, Furosemid (24). Die praktische Bedeutung dieses Effektes ist unklar. Eine weitere retrospektive Kohortenstudie verglich bei rund 2 Millionen RA-Patienten das kardiovaskuläre Risiko von HCQ, Sulfasalazin, HCQ + Azithromycin und HCQ + Amoxicillin (25). Für die Kombination HCQ + Azithromycin wurde eine signifikante Verdopplung der kardiovaskulären 30-Tage Mortalität (HR 2.19), außerdem in geringerem Ausmaß des Risikos für Thoraxschmerz / Angina (HR 1.15) und Herzinsuffizienz (HR 1.22) gefunden.
Eine relevante funktionelle Wechselwirkung (ohne pharmakologisch bekannten Mechanismus) liegt zwischen HCQ und dem Östrogenantagonisten Tamoxifen vor, der selbst auch eine Retinopathie verursachen kann. Hier ist bekannt, dass durch die gleichzeitige Gabe das Risiko für eine toxische Retinopathie mit einer Odds Ratio von 4.59 signifikant erhöht wird (26). Die aktuellen Sicherheitsempfehlungen zur Therapie mit Antimalariamitteln sehen daher bei der Kombination von HCQ und Tamoxifen jährliche ophthalmologische Screeninguntersuchungen schon ab dem ersten Jahr der Therapie vor (27).
| Substanz/Substanzklasse | Mechanismus der Interaktion | Mögliche Auswirkung | Klinische Bedeutung | Referenz |
|---|---|---|---|---|
| Wechselwirkungen mit publizierter Evidenz | ||||
| Digoxin | Verdrängung aus Plasmabindung, verringerte renale Clearance | Anstieg des Digoxin-Spiegels | C | [22] |
| Cimetidina | Verdopplung der Eliminations-HWZ | Verzögerung der Ausscheidung von HCQ | D | [23] |
| Azithromycin | Synergistischer Effekt auf QT-Verlängerung | Erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Mortalität, v. a. QT-Verlängerung | A | [25] |
| Trimebutin, Tacrolimus, Tramadol, Rosuvastatin, Cyclosporin, Sulfasalazin, Rofecoxib, Diltiazem, Piperacillin/Tazobactam, Isoniazid, Clarithromycin, Furosemid | Synergistischer Effekt auf QT-Verlängerung | Erhöhtes Risiko für QT-Verlängerung | C | [24] |
| Tamoxifen | Synergistischer schädigender Effekt auf Retina | Erhöhung des Retinopathierisikos | C | [26] |
| Die Fachinformation enthält weitere Angaben für pharmakologisch nachgewiesene Wechselwirkungen zu verschiedensten Medikamenten ohne Publikationen zu klinischen Manifestationen in der systematischen Literaturrecherche. aNur für Chloroquin untersucht | ||||
Dosierung im Alter und bei Niereninsuffizienz
HCQ kann unabhängig vom Alter gegeben werden. Bei einer Niereninsuffizienz mit einer GFR von 30ml/min oder weniger sollte die Dosis auf 3mg/kg Körpergewicht reduziert werden (siehe Tabelle 6/7).
Sulfasalazin (SSZ) wird zum Teil nativ resorbiert, überwiegend aber im Dünndarm durch bakterielle Azoreduktasen in Sulfapyridin and Mesalazin gespalten, welche dann ebenfalls aufgenommen werden. Wahrscheinlich sind sowohl Sulfasalazin wie auch die Spaltprodukte antiinflammatorisch wirksam. Sie werden jeweils hepatisch weiter metabolisiert (28).
Wechselwirkungen
Auch bei SSZ sind Wechselwirkungen klinisch selten ein Problem. In einer bereits 1976 durchgeführten Untersuchung (später durch keine weitere Studie nachvollzogen) wurde bei 10 Probanden bei gleichzeitiger Gabe von SSZ und Digoxin eine Senkung des Digoxin-Spiegels um bis zu 50 % festgestellt (29). Eine holländische Invitro-Untersuchung ergab eine durch SSZ vermittelte, relevante Hemmung des Folattransporters 1 (Reduced Folate Carrier), und somit eine potentielle Bedeutung bei der Verwendung der Kombination SSZ+MTX (30). Da MTX heute ohnehin kaum noch ohne Folsäure-Substitution angewendet wird, ist die praktische Konsequenz vermutlich gering.
Die gleichzeitige Einnahme von Eisen-Präparaten und SSZ kann über Chelatbildung zur Resorptionshemmung von SSZ führen, wie bereits 1973 berichtet wurde (31). Es sollte deshalb eine zeitlich getrennte Einnahme erfolgen. SSZ kann über Induktion von CYP450-Enzymen wie viele andere Substanzen zu einer Wirkungssteigerung von Ciclosporin A (CsA) führen – dies wurde durch einen Fallbericht erstbeschrieben (32). Bei gleichzeitiger Anwendung beider Substanzen sollte deshalb die CsA-Dosis reduziert werden, im beschriebenen Fall lag die Reduktion bei ca. 40 %.
| Substanz/Substanzklasse | Mechanismus der Interaktion | Mögliche Auswirkung | Klinische Bedeutung | Referenz |
|---|---|---|---|---|
| Wechselwirkungen mit publizierter Evidenz | ||||
| Digoxin | Hemmung der Aufnahme durch SSZ | Senkung des Digoxin-Spiegels (AUC um 50 %) | C | [29] |
| Folsäure | Hemmung der Folsäureresorption | Folsäuremangel, Beeinträchtigung der Kombi SSZ + MTX | C | [30] |
| Eisen | Chelatbildung | Resorptionshemmung von SSZ | C | [31] |
| Ciclosporin A | Induktion von CYP450-Enzymen | Verstärkung der CsA-Wirkung, Dosisreduktion nötig | C | [32] |
| Die Fachinformation enthält weitere Angaben für pharmakologisch nachgewiesene Wechselwirkungen zu verschiedensten Medikamenten ohne Publikationen zu klinischen Manifestationen in der systematischen Literaturrecherche. | ||||
Dosierung im Alter und bei Niereninsuffizienz
Die Fachinformation empfiehlt eine Dosisreduktion ab 65 Jahre. Ab einer GFR von 30ml/min oder weniger ist SSZ kontraindiziert (siehe Tabelle 6/7).
Leflunomid (LEF) hemmt die Di-Hydro-Orotrat-Dehydrogenase und hemmt damit die Bildung von Pyrimidin. Leflunomid wird oral verabreicht und in der Leber in sein Racemat Teriflunomid (A771726) als aktiven Metaboliten umgewandelt. Teriflunomid wird nahezu komplett biliär ausgeschieden nur ein ganz geringer Teil wird nach Glucoronidierung renal eliminiert. Teriflunomid unterliegt einer enterohepatischen Rezirkulation und hat eine lange Halbwertszeit von üblicherweise 1 bis 4 Wochen. Teriflunomid ist zu > 99 % an Plasmaproteine gebunden. Erkrankungen, die mit verminderten Plasmaproteinspiegeln einhergehen (z. B. Leberzirrhose, nephrotisches Syndrom) führen zu erhöhten Spiegeln des aktiven Metaboliten im Serum (33), Medikamente welche die enterohepatische Zirkulation beeinflussen reduzieren den Wirkspiegel.
Wechselwirkungen
Warfarin, wie auch Medikamente die über CYP 2C8 metabolisiert werden (z. B. Repaglinid, Paclitaxel, Pioglitazon oder Rosiglitazon), können durch LEF in ihrer Wirkung verstärkt werden (34, 35). Es besteht daher ein erhöhter Überwachungsbedarf der jeweiligen durch die Substanz beeinflussten Laborparameter. Die Kombination mit MTX wurde zuvor diskutiert. Unter der Therapie mit LEF wurden in einer kleinen Fallsammlung Alveolitiden in Assoziation mit einer gleichzeitigen MTX-Therapie postuliert (36). Hinweise für Wechselwirkungen von LEF mit biologischen DMARD existieren nicht, dies wurde auch in klinischen Studien mit Adalimumab und Rituximab in Kombiantion mit LEF nicht gefunden (37-39).
| Substanz/Substanzklasse | Mechanismen der Interaktion (Auswahl) | Mögliche Auswirkung | Klinische Bedeutung | Referenz |
|---|---|---|---|---|
| Wechselwirkungen mit publizierter Evidenz | ||||
| Warfarin | Unbekannt | Verstärkung der Warfarin-Wirkung | C | [34, 35] |
| MTX | Wirkung auf OAT-3- und BCRP-Substrate | Steigerung der Leberschädlichkeit | C | [11] |
| Weitere Wechselwirkungen laut Fachinformation (Auswahl) | ||||
| Medikamente, die über CYP2C8 metabolisiert werden, z. B. Repaglinid, Paclitaxel, Pioglitazon oder Rosiglitazon | Inhibition von CYC2C8 | Verstärkung der Wirkung und Toxizität durch Erhöhung der Wirkspiegel | C | – |
| Medikamente, die über CYP1A2 metabolisiert werden, z. B. Duloxetin, Alosetron, Theophyllin und Tizanidin | Schwache Induktion von CYP1A2 | Reduktion der Wirkung durch Abfall der Wirkspiegel | C | – |
| Medikamente, die über OAT-3 metabolisiert werden, z. B. Cefaclor, Benzylpenicillin, Ciprofloxacin, Indometacin, Ketoprofen, Furosemid, Cimetidin, Zidovudin | Wirkung auf OAT-3-Substrate | Verstärkung der Wirkung und Toxizität durch Erhöhung der Wirkspiegel | C | – |
| Medikamente, die über BCRP metabolisiert werden, z. B. Topotecan, Sulfasalazin, Daunorubicin, Doxorubicin | Wirkung auf BCRP-Substrate | Verstärkung der Wirkung und Toxizität durch Erhöhung der Wirkspiegel | C | – |
| Medikamente, die über OATP1B1/B3 metabolisiert werden, z. B. Rosuvastatin, Simvastatin, Atorvastatin, Pravastatin, Nateglinid, Repaglinid, Rifampicin | Wirkung auf OATP1B1/B3-Substrate | Verstärkung der Wirkung und Toxizität durch Erhöhung der Wirkspiegel | C | – |
| OAT organische Anionentransporter, OATP1B1/B3 organische Anionentransporter Polypeptide B1 und B3, BCRP „breast cancer resistance protein“, CYC Cytochrom C | ||||
| Substanz/Substanzklasse | Mechanismen der Interaktion (Auswahl) | Mögliche Auswirkung | Klinische Bedeutung | Referenz |
|---|---|---|---|---|
| Wechselwirkungen mit publizierter Evidenz | ||||
| Fluconazol, Ketoconazol, Rifampicin, Ciclosporin A | CYP3A4-Inhibition | Mögliche Verstärkung von Wirkung und Toxizität von TOF | B | [45–47] |
| Rifampicin | CYP3A4-Induktion | Mögliche Abschwächung der Wirkung | B | [45–47] |
| Folgende weitere Substanzen mit potenziellen pharmakologischen Wechselwirkungen werden in Fachinformation und Publikationen aufgeführt mit geringen Auswirkungen auf Pharmakokinetik, jedoch ohne klinisch relevante Effekte: orale Antikonzeptiva Levonorgestrel und Ethinylestradiol, MTX und Midazolam | ||||
Dosierung im Alter und bei Niereninsuffizienz
Zu einer Einschränkung der Gabe von LEF im höheren Lebensalter gibt es keine Informationen. LEF kann in allen Stadien der Nierenfunktion einschließlich Dialysepflicht ohne Einschränkungen verabreicht werden. Obwohl das Molekül vergleichsweise klein ist, schützt die hohe Plasma-Eiweiß-Bindung vor einer Elimination durch eine Standard-Hämodialyse [40-42]. Ähnliches ist kasuistisch bei der Peritonealdialyse beschrieben [43] (siehe Tabelle 6/7).
tsDMARDs (Januskinase =JAK-Inhibitoren) sind kleine Moleküle und werden oral gegeben. Sie unterscheiden sich nicht nur in ihrer Spezifität bezüglich der Hemmung der verschiedenen JAKs, sondern auch in ihrer Metabolisierung. Detaillierte Angaben zu den pharmakologischen Daten bezüglich Wechselwirkungen und Dosierung sind im Supplement aufgeführt.
Tofacitinib
Tofacitinib (TOF) wird primär hepatobiliär (ca. 70 %) und nur mäßig über die der Nieren (ca. 30 %) ausgeschieden. Die Metabolisierung von TOF erfolgt in erster Linie durch CYP3A4 und in geringerem Maße durch CYP2C19 (44). Die gleichzeitige Einnahme der CYP3A4-Inhibitoren Fluconazol, Ketoconazol aber auch Ciclosporin A führt zu einem Anstieg der Konzentration von Tofacitinib. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Rifampicin, dem starken CYP3A4-Induktor, nimmt die TOF-Exposition ab (45-47). (Tab. 8)
Barcitinib
Baricitinib (BAR) wird zu ca. 75 % überwiegend über die Nieren und zu ca. 20 % über den Fäzes ausgeschieden (48-49). Probenecid, ein starker OAT3-Inhibitor, erhöhte in vivo die Area under the curve (AUC) von BAR um das Zweifache und verringerte die renale Clearance auf 69 % (50). Auch LEF, welches über den Metaboliten Teriflunomid ein schwacher OAT3-Inhibitor ist, kann die Konzentrationen von BAR beeinflussen (51). (Tab. 9). Die praktische Bedeutung dieser Wechselwirkung ist bisher unklar.
| Substanz/Substanzklasse | Mechanismen der Interaktion (Auswahl) | Mögliche Auswirkung | Klinische Bedeutung | Referenz |
|---|---|---|---|---|
| Wechselwirkungen mit publizierter Evidenz | ||||
| Probenecid | Starker Inhibitor von OAT3 | Deutliche Verstärkung von Wirkung und Toxizität von BAR | B | [50] |
| Ciclosporin | P-gp-Inhibitor | Leichte Verstärkung von Wirkung und Toxizität von BAR | C | [62] |
| Simvastatin | CYP3A-Inhibitor | Geringfügige Abnahme der Absorption von Simvastatin | D | [62] |
| Leflunomid | Inhibitor von OAT3 | Mögliche Verstärkung von Wirkung und Toxizität von BAR | C | Fachinformation |
| Folgende weitere Substanzen mit potenziellen pharmakologischen Wechselwirkungen werden in Fachinformation aufgeführt mit geringen Auswirkungen auf Pharmakokinetik, jedoch ohne klinisch relevante Effekte: Ibuprofen, Diclofenac, Ketoconazol, Fluconazol, Rifampicin, orale Kontrazeptiva, Digoxin P-gp: P-Glykoprotein | ||||
Filgotinib
Filgotinib (FIL) wird überwiegend im Darm zu dem aktiven Metaboliten GS-829845 umgewandelt, welcher circa 10-mal weniger potent ist als die Ausgangssubstanz und den Großteil der im Plasma zirkulierenden Substanzen ausmacht. Ca. 87 % der verabreichten Dosis wird als natives FIL oder dessen Metaboliten ausgeschieden und nur ca. 15 % über den Stuhl (52-53). Da FIL und GS-829845 Substrate des Wirkstofftransporters P-gp sind, kommt es bei Gabe von P-gp Hemmern wie Itraconazol zu einer Erhöhung von FIL und seinem Metaboliten, während es bei gleichzeitiger Gabe mit Rifampin als P-gp Induktor zu einer mäßigen Reduktion kommt (54). Substrate von OATP wie Atorvastatin, Pravastatin und Rosuvastatin können die Konzentrationen von FIL beeinflussen (55). Der Effekt wurde in einer aktuellen Studie aber als nicht relevant bewertet (56) (Tab. 10).
| Substanz/Substanzklasse | Mechanismen der Interaktion (Auswahl) | Mögliche Auswirkung | Klinische Bedeutung | Referenz |
|---|---|---|---|---|
| Wechselwirkungen mit publizierter Evidenz | ||||
| Itraconazola | P-gp-Modulation | Deutliche Verstärkung von Wirkung und Toxizität von FIL | B | [54] |
| Rifampicin | P-gp-Induktor | Moderate Abschwächung der Wirkung von FIL | C | [54] |
| Atorvastatin | Hemmung OATP | Leichte Verstärkung der Wirkung von Atorvastatin | D | [55, 56] |
| Pravastatin | Hemmung OATP | Leichte Verstärkung von Wirkung und Toxizität von Pravastatin | D | [55, 56] |
| Rosuvastatin | Hemmung OATP und BCRP | Moderate Verstärkung von Wirkung und Toxizität von Rosuvastatin | D | [55, 56] |
| a Im Analogsschluss wahrscheinlich auch Ketoconazol (nicht untersucht) | ||||
Upadacitinib
Upadacitinib (UPA) wird zu ca. 53 % fäkal und zu ca. 43 % im Urin ausgeschieden (hauptsächlich unverändert zu ca. 62 % und metabolisiert zu ca. zu 34 %). Das wichtigste CYP-Enzym, das am Metabolismus von UPA beteiligt ist, ist CYP3A4 (47, 57). Dementsprechend können die CYP3A4-Inhibitoren Fluconazol oder Ketoconazol die Wirksamkeit von UPA verstärken, während Rifampicin sie abschwächt (57).
Es wurde kein relevanter Effekt von TOF, BAR, FIL oder UPA auf die Pharmakokinetik von Ethinylestradiol oder Levonorgestrel nachgewiesen. Die Substanzenbeeinflussen die Wirkung dieser am häufigsten eingesetzten oralen Antikonzeptiva also nicht (47, 59-61).
| Substanz/Substanzklasse | Mechanismen der Interaktion (Auswahl) | Mögliche Auswirkung | klinische Bedeutung | Referenz | |
|---|---|---|---|---|---|
| Wechselwirkungen mit publizierter Evidenz | Ketoconazol | Starker CYP3A-Inhibitor | Deutliche Verstärkung von Wirkung und Toxizität von UPA | C | [58] |
| Rifampicin | CYP3A-Induktor | Deutliche Abschwächung der Wirkung von UPA | C | [58] | |
| Weitere Wechselwirkungen laut Fachinformation | Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol und Clarithromycin | Starke CYP3A-Inhibitoren | Verstärkung von Wirkung und Toxizität von UPA | C | - |
| Phenytoin | Starke CYP3A-Induktion | Abschwächung der Wirkung von UPA | C | - | |
| Folgende weitere Substanzen mit potenziellen pharmakologischen Wechselwirkungen werden in Fachinformation und Publikationen aufgeführt mit geringen Auswirkungen auf Pharmakokinetik, jedoch ohne klinisch relevante Effekte: orale Antikonzeptiva Levonorgestrel und Ethinylestradiol, Rosuvastatin und Atorvastatin, Midazolam, Methotrexat | |||||
| Substanz/Substanzklasse | Mechanismen der Interaktion (Auswahl) | Mögliche Auswirkung | klinische Bedeutung | Referenz | |
|---|---|---|---|---|---|
| Wechselwirkungen mit publizierter Evidenz | Ketoconazol | Starker CYP3A-Inhibitor | Deutliche Verstärkung von Wirkung und Toxizität von UPA | C | [58] |
| Rifampicin | CYP3A-Induktor | Deutliche Abschwächung der Wirkung von UPA | C | [58] | |
| Weitere Wechselwirkungen laut Fachinformation | Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol und Clarithromycin | Starke CYP3A-Inhibitoren | Verstärkung von Wirkung und Toxizität von UPA | C | - |
| Phenytoin | Starke CYP3A-Induktion | Abschwächung der Wirkung von UPA | C | - | |
| Folgende weitere Substanzen mit potenziellen pharmakologischen Wechselwirkungen werden in Fachinformation und Publikationen aufgeführt mit geringen Auswirkungen auf Pharmakokinetik, jedoch ohne klinisch relevante Effekte: orale Antikonzeptiva Levonorgestrel und Ethinylestradiol, Rosuvastatin und Atorvastatin, Midazolam, Methotrexat | |||||
Dosierung im Alter, Leber- und Niereninsuffizienz
Laut Fachinformation sollte TOF ab 65 Jahren nur gegeben werden wenn keine geeigneten Behandlungsalternativen zur Verfügung stehen. BAR und FIL sollten ab einem Alter von 75 Jahren in der Dosis auf 2mg/d bzw.100mg/d halbiert werden. Obgleich die hepatobiliäre Elimination von Tofacitinib und Upadacitinib vergleichsweise höher als bei Baricitinib und Filgotinib ist, sind die Empfehlungen bezüglich Dosierung bei Leberfunktionsstörungen für sämtliche JAK-Inhibitoren gemäß Fachinformation identisch: Die Applikation ist bei leichten (Child Pugh A) und mittelschweren Leberfunktionsstörungen (Child Pugh B) in den für RA und PsA zugelassenen Standarddosierungen möglich, jedoch bei schweren Leberfunktionsstörungen (Child Pugh C) entweder nicht empfohlen oder kontraindiziert. Umgekehrt ist die renale Elimination bei Baricitinib und Filgotinib bedeutsamer, weswegen in der Fachinformation eine Dosisreduktion bei eingeschränkte Nierenfunktion (eGFR von ≤ 60 ml/min) empfohlen wird.
| Alter | <65 Jahre | 65 bis 75 Jahre | >75 Jahre | >80 Jahre |
|---|---|---|---|---|
| Tofacitinib | 2-mal 5 mg (oder 11 mg retardiert) | a | a | a |
| Baricitinib | 4 mg | 2 mg | 2 mg | 2 mg |
| Upadacitinib | 15 mg | 15 mg | 100 mg | 100 mg |
| Filgotinib | 200 mg | 200 mg | 200 mg | 200 mg |
| Dosierungsangaben pro Tag; Indikationen: Tofacitinib und Upadacitinib: RA, PsA, AS; Baricitinib und Filgotinib: RA. Anwendung laut Fachinfo nur, wenn keine geeigneten Behandlungsalternativen zur Verfügung stehen (Stand Nov. 2022) | ||||
| GFR (ml/min) | <30 ml | <15 | 15–29 | 30–45 | 45–60 | >60 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Tofacitinib | 5 mg | – | – | 10 mg | 10 mg | 10 mg |
| Baricitinib | – | – | – | 2 mg | 4 mg | 4 mg |
| Upadacitinib | 15 mg | – | 15 mg | 15 mg | 15 mg | 15 mg |
| Filgotinib | 100 mg | 100 mg | 100 mg | 100 mg | 200 mg | 200 mg |
| (–) nicht empfohlen | ||||||
Medikamentöse Wechselwirkungen von synthetischen DMARDs mit anderen Substanzen können sowohl zu unerwünschten Wirkungen durch eine Wirkverstärkung der DMARDs oder der Kombinationspartner, wie auch zur jeweiligen Wirkabschwächung führen. Darüber hinaus ist die Beachtung der renalen Ausscheidungsfunktion bei vielen DMARDs bedeutend für die Sicherheit der Therapie. Dies ist für die Praxis der rheumatologischen Therapie sehr wichtig. Die pharmakologischen Daten sind jedoch komplex und potenzielle, pharmakologisch nachweisbare Wechselwirkungen in der klinischen Praxis u. U. sehr unterschiedlich relevant. In der hier vorgestellten Arbeit wurden daher eine evidenz- und konsens-basierte Expertenempfehlung auf der Basis einer systematischen Literaturrecherche erstellt, welche dem klinisch tätigen Rheumatologen bei der Bewertung von potenziellen Wechselwirkungen und der Dosisfindung im Alter und bei Niereninsuffizienz helfen soll. Dies ist unserer Kenntnis nach die erste solche systematische Bewertung nach klinischen Kriterien in der internationalen Literatur.
Welche Relevanz und dadurch auch Konsequenzen pharmakologisch beschriebene Wechselwirkungen nach Bewertung der Literatur und Konsensfindung der Experten haben, wurde in einer 4-stufigen Graduierung von A-D eingeordnet. Dabei haben wir, neben der Stärke der pharmakologischen Interaktion, auch berücksichtigt, ob die DMARD-Therapie, z. B. im Falle einer vorübergehenden Antibiotikatherapie, problemlos pausiert werden kann (Graduierung B). Im Gegensatz kann es trotz relevanter Wechselwirkungen u. U. klinisch wichtig sein, dauerhaft eine Kombinationstherapie durchzuführen, die aber dann besonders kontrolliert werden sollte (Graduierung C). Einige beschriebene Wechselwirkungen betreffen einerseits Substanzen welche heutzutage nur sehr selten zur Anwendung kommen (und für die es gute Behandlungsalternativen gibt), wie z.B. Probenecid, andererseits allerdings auch in Deutschland häufig verwendete Substanzen wie Metamizol, für welche das Wissen um Wechselwirkungen mit MTX bisher nicht allgemein bekannt war. Bei den Empfehlungen zur Dosierung bei Niereninsuffizienz muss betont werden, dass die Nierenfunktion sich u. U. kurzfristig ändern kann. Besondere Aufmerksamkeit bedarf es daher u. a. bei der Gabe von potenziell nephrotoxischen Medikamenten wie z. B. NSAR mit renal eliminierten cs- oder tsDMARDs.
Zu erwähnen ist, dass bei den zumeist seit vielen Jahrzehnten eingesetzten csDMARDs eine Vielzahl von Fallberichten und -sammlungen zu klinisch manifesten Wechselwirkungen veröffentlicht wurden, während bei den JAK-Inhibitoren bis jetzt vorwiegend nur Arbeiten mit pharmakologischen Analysen publiziert wurden. Dies wurde in den Empfehlungen berücksichtigt.
Wir haben die Ergebnisse der systematischen Literaturrecherche jeweils in den Tabellen mit Angaben welche nur aus der Fachinformationen entnommen wurden komplettiert. Dieser Teil erhebt aber keinen Anspruch auf Vollständigkeit da insbesondere bei den csDMARD noch eine Vielzahl von teilweise schwachen und teilweise klinisch selten releventen pharmakologisch nachgewiesen wurden. Zu den tsDMARD (JAK-Inhibitoren) werden die ausführlicheren pharmakologischen Daten in einem Supplement zusammengefasst.
Ziel der Empfehlungen war, möglichst viele Aspekte zu berücksichtigen und gleichzeitig das komplexe Feld der Wechselwirkungen auf eine überschaubare Anzahl von klinisch relevanten Empfehlungen zusammenzufassen. Die Entscheidung über den klinischen Einsatz und die Dosierung eines synthetischen DMARDs, z.B. auch mit Komedikation von Substanzen mit potentiellen Wechselwirkungen, obliegt aber dennoch dem behandelnden Arzt und kann durchaus von den hier vorgestellten Empfehlungen abweichen. Die Fachinformation bleibt das rechtlich bindende Dokument.
R. Bergner, C. Fiehn, K. Krüger, J. Leipe, C. Weseloh, für die Kommission Pharmakotherapie im Auftrag des Vorstands der DGRh, Veröffentlichung: 09/2022