Florian Kollert und Babak Moradi erhalten Start-up Förderung

Mit den Start-up-Preisen 2013 fördert die Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie gemeinsam mit dem Kompetenznetz Rheuma innovative Forschungsprojekte talentierter Jungwissenschaftler. Die Fördermittel in Höhe von insgesamt 100.000 Euro werden von der Pfizer Pharma GmbH im Rahmen eines „unconditional grant“ (eine Unterstützung, die an keinerlei Bedingung geknüpft ist) zur Verfügung gestellt.

Die diesjährigen Preisträger sind Dr. Florian Kollert aus der Abteilung für Rheumatologie und Klinische Immunologie der Universität Freiburg und Dr. Babak Moradi aus der Orthopädischen Universitätsklinik Heidelberg.

Über Dr. Florian Kollert

Dr. Florian Kollert beschäftigt sich mit der systemischen Sklerose, einer seltenen Autoimmunerkrankung aus der Gruppe der Kollagenosen, bei der es zu fortschreitenden Bindegewebsverhärtungen der Haut und innerer Organe wie z. B. der Lunge kommt, die letztlich zum Organversagen führen. Er will herausfinden, warum manche dieser Patienten auf eine immunsuppressive Therapie ansprechen und andere nicht. Sein Ziel ist es, Biomarker zu definieren, die die für das Krankheitsbild charakteristische Entzündung der Blutgefäße anzeigen und als Prädiktor des Ansprechens auf eine Therapie genutzt werden können. Damit ließen sich unnötige Therapien und damit verbundene Nebenwirkungen vermeiden und erfolgversprechende Therapien gezielter einsetzen. Das Projekt von Dr. Florian Kollert wird mit 25.000 Euro unterstützt. 

Dr. Kollert hat das Medizinstudium in Basel absolviert und 2007 abgeschlossen. Er wurde am Universitätsklinikum Freiburg promoviert und hat bereits zahlreiche Preise gewonnen, unter anderem 2012 den Otfried-Müller-Preis der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie. Nach ersten Erfahrungen in der Immunologie am Universitätsklinikum Basel vertiefte er seine Kenntnisse an der Klinik für Innere Medizin II der Universität Regensburg und ist heute am Universitätsklinikum Freiburg tätig.

Über Dr. Babak Moradi

Dr. Babak Moradi erhält eine Förderung von insgesamt 50.000 Euro für die vergleichende Untersuchung des entzündlichen Geschehens bei rheumatoider Arthritis und Arthrose. Beide Gelenkerkrankungen weisen im Verlauf immunologische Fehlsteuerungen auf. Dr. Moradi wird insbesondere die regulatorischen T-Zellen in den Blick nehmen, die bei beiden Erkrankungen eine Schlüsselrolle spielen. Er möchte in seinem Projekt die Funktion dieser Zellen bei der Entstehung der jeweiligen Krankheitsbilder sowohl in der Gelenkinnenhaut als auch im Blut analysieren und neu bewerten. Auf dieser Basis sollen neue Ansätze zur Manipulation der regulatorischen T-Zellen und damit zur Therapie der Erkrankungen gefunden werden. 

Dr. Moradi ist in der Facharztweiterbildung Orthopädie und Unfallchirurgie. Nach dem Abitur in Hamburg hat er an der Universität Heidelberg Medizin studiert. Sein Praktisches Jahr verbrachte er unter anderem an der MacGill University in Montreal und der Tulane University in New Orleans. Er wurde 2007 an der Harvard University/Dana-Faber Cancer Institut in Boston, USA, promoviert, hat bereits Forschungsaufenhalte in Australien, Italien und den USA absolviert und dafür insgesamt vier Stipendien erhalten. 

Dr. Jessica Bertrand und Martina Rainer erhalten Start-up Förderung

Im Rahmen des DGRh Kongresses in Bochum wurden die Gewinner der diesjährigen Ausschreibung der Start-up Forschungsförderung der DGRh gemeinsam mit dem Kompetenznetz Rheuma vorgestellt. Die Start-up Förderung für junge Wissenschaftler wird seit 2008 von der Firma Wyeth, jetzt von der Firma Pfizer für innovative Forschungsansätze gestiftet.

Zusammenfassung

Start-up-Projekt "Funktion von TRPC1 in der Osteoklasten vermittelten Knochenzerstörung in der rheumatoiden Arthritis" von Dr. Jessica Bertrand

Osteoklasten sind mehrkernige Zellen die den Knochenabbau und Knochenumbau unter physiologischen und pathophysiologischen Bedingungen vermitteln. Kalzium- abhängige Signale sind in Osteoklasten für unterschiedliche Prozesse, unter anderem die Zelldifferenzierung und Zellfusion, verantwortlich. Kalzium-abhängige Signale steuern dadurch unter anderem den Knochenabbau durch Regulation der Osteoklasten-Bildung.

Der “Transient receptor potential”- Kanal 1 (TRPC1) ist ein Ionenkanal der in der Plasmamembran von verschiedenen menschlichen und tierischen Zellen zu finden ist. Er dient hauptsächlich der Übermittlung von Kalzium- abhängigen Signalen in der Zelle. In vorhergehenden Studien habe ich gezeigt, dass der TRPC1 Kanal eine entscheidende Rolle in der Migration und Fusion von Osteoklasten-Vorläuferzellen hat. Das gezielte Ausschalten von TRPC1 führt daher zu einer verminderten Bildung von großen Osteoklasten und somit zu einem verringerten Knochenabbau in vitro. Auch in vivo, unter Bedingungen eines pathologisch erhöhten Knochenabbaus, im Mausmodell der postmenopausalen Osteoporose, reduziert sich der Knochenabbau deutlich in TRPC1 defizienten Mäusen im Vergleich zu Wildtyp Mäusen. Diese Daten zeigen einen neuartigen Mechanismus den pathologischen Knochenabbau, durch Inhibition der Migration und dadurch die Osteoklasten-Bildung, zu vermindern (diese Daten sind zur Publikation eingereicht).

Da es auch während der rheumatoiden Arthritis zu einen deutlichen Knochenabbau durch eine erhöhte Osteoklasten-Bildung kommt, soll in diesem Projekt der Einfluss des gezielten Ausschaltens von TRPC1 in einem Mausmodell der rheumatoiden Arthritis untersucht werden. Meine Hypothese ist, dass das Ausschalten von TRPC1 auch unter den entzündlichen Bedingungen in der rheumatoiden Arthritis den Knochenabbau vermindern kann. Ich plane dies im hTNFtg- Tiermodell der rheumatoiden Arthritis zu untersuchen. Dazu werde ich hTNFtg Mäuse mit TRPC1 defizienten Mäusen kreuzen und die klinischen Symptome (Pfotenschwellung, Griffstärke und Gewicht) im Krankheitsverlauf verfolgen und die Osteoklasten-Bildung und den Knochenabbau an histologischen Schnitten untersuchen.

Zum anderen werde ich den TRPC1 Kanal durch spezifische Substanzen blockieren. Meine Hypothese ist, dass durch diese TRPC1-Blockade ähnliche Ergebnisse wie durch das gezielte genetische Ausschalten erreicht werden und somit der Knochenabbau vermindert werden kann. Ich hoffe mit diesem Projekt neue therapeutische Ansätze zu schaffen um den Knochenabbau in der rheumatoiden Arthritis zu vermindern. 

Zusammenfassung

Start-up-Projekt "Role of developmental endothelial locus (Del)-1 in arthritis" von Martina Rauner

Die rheumatoide Arthritis ist eine schmerzhafte, chronisch-entzündliche Gelenkerkrankung, die durch die Ausbildung erosiver Knochenveränderungen eine Funktionseinschränkung der Gelenke zur Folge haben kann. Im Entzündungsherd der Gelenke finden sich zahlreiche Immunzellen, die durch die Produktion pro-entzündlicher Zytokine zum Fortschreiten der Entzündung und Gelenkdestruktion beitragen. Über Negativregulatoren dieses Prozesses ist bisher nur wenig bekannt.

In unseren aktuellen Studien zur Parodontitis (Entzündung des Zahnhalteapparats) konnten wir einen neuen anti-entzündlichen Faktor, Del-1, identifizieren. Deletiert man diesen Faktor in Mäusen, entwickeln die Tiere schwerwiegendere Symptome der Parodontitis im Vergleich zu gesunden Tieren. Als zugrundeliegenden Mechanismus konnte hier die Hemmung pro- entzündlicher Zytokine, wie Interleukin-17, aufgezeigt werden, welche dann zur Verminderung der Entzündungsreaktion führt. In diesem Projekt werden wir untersuchen, ob sich das Vorhandensein von Del-1 auch positiv auf den Verlauf der rheumatoiden Arthritis auswirkt. Dazu soll zunächst das Expressionsmuster von Del-1 in arthritischen Geweben und im Serum von Patienten mit rheumatoider Arthritis untersucht werden und mit Krankheitsaktivität und Entzündungsmarkern assoziiert werden. Zusätzlich wird untersucht, ob die Deletion von Del-1 in Mäusen ebenfalls zu schwerwiegenderen Symptomen der Arthritis führt.

Ein besseres Verständnis der zugrundeliegenden Mechanismen dieses anti-entzündlichen Faktors könnte zu einem neuen Therapieansatz in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis führen. 

Dr. Sebastian Drube und Dr. David Wong erhalten Start-up Förderung

Mit der Start-up Förderung unterstützt die Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie Projekte, die einen völlig neuen Ansatz in der rheumatologischen und immunologischen Forschung verfolgen. 

In 2011 hat sich das unabhängige Gutachtergremium für zwei innovative Anträge entschieden. Wir gratulieren den Gewinnern Dr. Sebastian Drube von Institut für Immunologie der Friedrich-Schiller-Universität Jena sowie Dr. David Wong vom Institut für Systemische Entzündungsforschung der Universität zu Lübeck.

Zusammenfassung

Start-up-Projekt "Synergistische Wirkung von IL33 und SCF auf die Arthritis-Entstehung" von Dr. Sebastian Grube

Trotz intensiver Forschung sind die Faktoren, die eine Gelenkentzündung (Arthritis) auslösen ebenso unbekannt wie diejenigen Faktoren, die dafür verantwortlich sind, dass die Arthritis chronisch verläuft. In dem hier vorgeschlagenen Projekt soll eine Zellpopulation, die für die Arthritis-Entstehung von Bedeutung aber noch weniger erforscht ist, untersucht werden: die Mastzellen.

Wir haben in Vorarbeiten einen grundlegenden Mechanismus der Aktivierung von Mastzellen aufgedeckt. Dabei handelt es sich um die synergistische Wirkung eines Zytokins (IL-33) und eines Wachstumsfaktors (SCF). Jedes aktiviert seinen eigenen Rezeptor und die gemeinsame Aktivierung dieser beiden Rezeptoren (IL-33R und c-Kit) ist Voraussetzung dafür, dass die Mastzellen bestimmte Effektorfunktionen ausüben. Eine solche Effektorfunktion, die für die Arthritisentstehung von großer Bedeutung sein könnte, ist die Produktion des Zytokins IL-6. IL-33 und SCF sind im entzündeten Gelenk nachweisbar.

Wir wollen untersuchen, welche Bedeutung die starke Aktivierung von Mastzellen durch IL-33 und SCF für die Entstehung und Chronifizierung von Arthritis hat. Diese Untersuchungen sollen in einem Mausmodell für Arthritis, der Antigen-induzierten Arthritis (AIA) durchgeführt werden. Wir wollen dazu einen Mausstamm einsetzen, dem durch eine Mutation die Mastzellen fehlen (c-kit^W-sh/W-sh Mäuse). Diesen Mäusen wollen wir entweder normale Mastzellen übertragen oder Mastzellen die nicht auf IL-33 oder SCF ansprechen können (Il-33r-/- Mastzellen oder c-kit-defiziente Mastzellen). Die Mäuse werden dann daraufhin untersucht, ob und wie stark sich bei ihnen Arthritis induzieren lässt. Außerdem werden wir die Immunantworten dieser unterschiedlichen Mäuse untersuchen und zum Schweregrad der Arthritis in Relation setzen. Wir vermuten, dass die starke Aktivierung von Mastzellen durch IL-33 und SCF ein Ungleichgewicht zwischen wichtigen Zelltypen (den Th17 und den Treg Zellen) verursacht.

Falls unsere Vermutung, dass die Ko-Stimulation von Mastzellen durch IL-33 und SCF von Bedeutung für die Arthritis-Entstehung ist sich bestätigt, liegen unmittelbare therapeutische Konsequenzen auf der Hand. Medikamente, die den SCF-Rezeptor c-Kit blockieren, werden bei Patienten mit anderen Erkrankungen eingesetzt und könnten rasch auf ihre Wirksamkeit bei Arthritis überprüft werden. Medikamente, die IL-33 blockieren, sind - für andere Krankheiten - in der Entwicklung und könnten ebenfalls auf ihre Wirksamkeit gegen Arthritis erprobt werden.

Zusammenfassung

Start-up-Projekt "Eine verstärkte Bildung von Megakaryozyten als mögliche Ursache für die Entwicklung von Hypergammaglobulinamie beim Systemischen Lupus Erythematodes (SLE)" von Dr. David M. Wong

Erhöhte Antikörperspiegel im Blut (Hypergammaglobulinamie) sind ein typisches Symptom des SLE. Antikörper werden von terminal differenzierten B-Lymphozyten, sogenannten Plasmazellen, produziert und in die Körperflüssigkeiten abgegeben. Plasmazellen finden sich im Gewebe in ganz bestimmten, bislang noch nicht eindeutig charakterisierten Mikro-Kompartimenten (Nischen). Faktoren, die in diesen speziellen Nischen bereitgestellt werden legen fest, ob Plasmazellen Monate oder gar jahrelang überleben oder innerhalb weniger Tage sterben. Durch diese wichtige Funktion sind Plasmazell-Nischen auch an der Regulation der Gesamtantikörperproduktion beteiligt. Eine pathologische Veränderung dieser Nischen könnte daher prinzipiell zu Hypergammaglobulinamie führen. Allerdings war bislang zu wenig über die Zusammensetzung und Funktion von Plasmazell-Nischen bekannt, um eine mögliche pathologische Veränderung dieser Kompartimente mit der erhöhten Antikörperproduktion bei SLE Patienten herzustellen. 

Kürzlich konnte unsere Arbeitsgruppe nun zeigen, dass unter physiologischen Bedingungen ein bestimmter Zelltyp - sogenannte Megakaryozyten - für die Funktion von Plasmazell-Nischen wichtig sind. lnsbesondere konnten wir zeigen, dass eine höhere Anzahl von Megakaryozyten auch zu einer verbesserten Überlebensrate von Plasmazellen führt. 

lnteressanterweise ist schon seit langem bekannt, dass auch viele SLE Patienten eine veränderte Bildung und Funktion von Megakaryozyten aufweisen. SLE Patienten besitzen typischenweise weniger Thrombozyten im Blut (ein wichtiges Produkt von Megakaryozyten), jedoch mehr Megakaryozyten im Gewebe. Ähnlich verhält es sich in NZBNV Mäusen. Diese Tiere entwickeln spontan ein dem humanen SLE sehr ähnliches Krankheitsbild. Aus diesen Befunden ergibt sich die Arbeitshypothese, dass eine verstärkte Bildung von Megakaryozyten zu einer besseren Funktion von Plasmazell-Nischen, einer höheren Zahl von Plasmazellen und der Ausbildung von Hypergammaglobulinamie führt. Im Rahmen dieses Projekts soll diese Hypothese im Mausmodell getestet werden.

Jan Leipe und Jürgen Wittmann erhalten Start-up Förderung

Mit der Start-up Förderung unterstützt die Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie Projekte, die einen völlig neuen Ansatz in der rheumatologischen und immunologischen Forschung verfolgen. 

In 2010 hat sich das unabhängige Gutachtergremium für zwei innovative Anträge entschieden. Wir gratulieren den Gewinnern Dr. Jan Leipe von der Rheumaeinheit der LMU München sowie Dr. Jürgen Wittmann aus der Abteilung für Molekulare Immunologie am Universitätsklinikum Erlangen.

Zusammenfassung

Start-up-Projekt "The impact of the I50V IL-4 receptor polymorphism on Th17-driven rheumatoid inflammation and disease outcome" von Dr. med. Jan Leipe

Das Zusammenspiel zwischen genetischer Veranlagung und dem vermehrten Auftreten entzündungsfördernder Immunzellen bei RA-Patienten erforscht die Arbeitsgruppe um Dr. Jan Leipe. Den Wissenschaftlern geht es um eine bestimmte genetische Variante des Interleukin-4-Rezeptors, die bei manchen RA-Betroffene nachzuweisen ist. Beim Vorhandensein dieser Genveränderung kommt es zu aggressiveren Krankheitsverläufen und schnellerer Gelenkzerstörung. Außerdem werden bei Patienten mit diesem genetischen Merkmal vermehrt entzündungsfördernde Immunzellen (Th17-Zellen) gebildet. Die Erforschung dieser Mechanismen kann dazu beitragen zu erklären, welche genetischen Voraussetzungen zu entzündlich-immunologischen Veränderungen bei RA-Patienten führen.

Zusammenfassung

Start-up-Projekt "MicroRNAs als diagnostische und prognostische Marker in rheumatischen Erkrankungen" von Dr. rer. nat. Jürgen Wittmann 

Dr. Jürgen Wittmann will mit seinem Projekt herausfinden, ob eine bestimmte molekulare Gensubstanz in den Gelenkszellen (synoviale Fibroblasten) von Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) verändert ist. Es geht ihm um den „Bauplan“ der sogenannten microRNAs. Das sind kleine Eiweiße, die Erbinformationen von der DNA zum „Ausführungsort“ transportieren und so zelluläre Prozesse regulieren. Dazu analysiert der Erlanger Biologe die Zusammensetzung der bisher bekannten micoRNAs in synovialen Fibroblasten von RA-Patienten. Als Vergleich dienen die micoRNAs von Arthose-Patienten und Gesunden. Wenn es Unterschiede gibt, könnte diese Erkenntnis für die diagnostische Zwecke eingesetzt werden. In einem zweiten Schritt sollen die so identifizierten, spezifischen micoRNAs auf mögliche Veränderungen nach einer Therapie untersucht werden, um Hinweise für den Verlauf der Krankheit zu erhalten.

Adelheid Korb, Thomas Pap und Henrik Mei erhalten Start-up Förderung

Mit der Start-up Förderung unterstützt die Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie Projekte, die einen völlig neuen Ansatz in der rheumatologischen und immunologischen Forschung verfolgen. 

In 2009 hat sich das unabhängige Gutachtergremium für zwei innovative Anträge entschieden. Wir gratulieren den Gewinnern Dr. Adelheid Korb und Prof. Dr. Thomas Pap vom Universitätsklinikum Münster sowie Dipl.-Ing. Henrik Mei vom Deutschen Rheuma-Forschungszentrum Berlin. 

Zusammenfassung

Start-up-Projekt "Die Rolle des knorpelspezifischen Kollagens Typ IX bei Gelenkentzündung" von Dr. med. univ. Adelheid Korb und Prof. Dr. Thomas Pap 

Die rheumatoide Arthritis (RA) führt aufgrund einer massiven, entzündlich bedingten Reaktion auf körpereigene Eiweißstoffe zu einer Zerstörung von Gelenkbestandteilen und angrenzenden Strukturen. Ein Netzwerk zahlreicher Faktoren, welche für die Auslösung und Erhaltung der Erkrankung verantwortlich ist, führt demnach zu einer anhaltenden Stimulierung von Entzündungs- und Bindegewebszellen sowie von Zellen des Immunsystems. Ziel ist es, durch Erforschung dieser Vorgänge neue Einblicke in die Entstehung der Erkrankung sowie neue therapeutische Ansätze zu finden. Ein zentraler Punkt der Gelenkzerstörung ist die Schädigung von Knorpelanteilen und der Verlust von wichtigen strukturerhaltenden Bestandteilen.

Gelenkknorpel besteht aus Knorpelzellen (Chondrozyten), welche von einem geordneten komplexen Netzwerk von Kollagenfasern verschiedener Typen (II, IX, XI) umgeben sind. Diese Knorpelarchitektur ist maßgeblich für die Knorpelstruktur und -funktion verantwortlich und ermöglicht im intakten Zustand den reibungslosen Bewegungsablauf. Kollagen Typ IX ist insofern für uns von besonderem wissenschaftlichen Interesse, da es aufgrund seiner Struktur nahe der Oberfläche in die Knorpelmatrix eingebaut wird und so „Angriffen von außen“ zuerst ausgeliefert ist. Vorstudien unserer Arbeitsgruppen zeigen, dass gerade die erste Schädigung der Knorpelstruktur einen hohen Stellenwert in der Gelenkzerstörung hat, da erst so ein weiteres Anheften und aggressives Einwachsen der entzündlich veränderten Gelenkinnenhaut (Synovia) ermöglicht und somit ein irreversibler Prozess in Gang gesetzt wird. In dieser Hinsicht ist es für uns von großer Wichtigkeit festzustellen, inwieweit eine entzündliche Frühschädigung des Knorpels die Struktur von Kollagen IX beeinflusst bzw. dies das weitere Anheften der aggressiven Gelenkinnenhaut, und hier insbesondere aktivierter Bindegewebszellen (synovialer Fibroblasten), verursacht. 

Unsere Strategie ist es einerseits, mit Hilfe von molekular- und zellbiologischen Methoden diese Vorgänge näher zu erfassen. Andererseits wollen wir durch die Verwendung gentechnisch veränderter Tiere, denen das Typ IX Kollagen fehlt bzw. die aufgrund des Einsetzens des Entzündungsgens TNFalpha eine RA- ähnliche Erkrankungen entwickeln, analysieren, welche Rolle das Knorpelkollagen Typ IX in der fortscheitenden Gelenkzerstörung bei RA spielt und inwiefern der Verlust von Typ IX Kollagen die Gelenkzerstörung bei RA unumkehrbar macht.

Zusammenfassung

Start-up-Projekt "Biomarker zur Einschätzung der Immunantwort auf eine B-Zell-Therapie" von Dipl.-Ing. Henrik Mei

In den letzten Jahren hat sich die B-Zell-depletierende Therapie mit dem therapeutischen Antikörper Rituximab bei Patienten mit rheumatoider Arthritis als Therapieoption etabliert. Diese Therapie ist bei vielen Patienten wirksam, bei etwa 20-30% der Behandelten jedoch nicht. Bisher sind keine zuverlässigen, das klinische Ansprechen oder Nichtansprechen voraussagenden Indikatoren für die Rituximab-Therapie bekannt. So geht den nichtansprechenden Patienten Zeit verloren, in der eine alternative Behandlung möglicherweise ein klinische Besserung bewirken könnte.

In meinem Projektvorschlag geht es daher darum, molekulare Indikatoren für die Vorhersage des klinischen Erfolgs einer B-Zell-depletierenden Therapie bei RA-Patienten zu identifizieren. Dabei verfolge ich einen immunologisch begründeten Ansatz, der nicht nur auf einem einzelnen, sondern auf einer Kombination verschiedener Messwerte beruht. Dabei sollen 

• die Anzahl und der Aktivierungsstatus von B-Zellen im Blut der Patienten vor Beginn der Therapie
• die Art und Menge der Autoantikörper (z.B. Rheumafaktor, anti-CCP) im Blutserum der Patienten sowie
• die Menge bestimmter entzündungsbedingter gegenüber die Immunantwort regulierender Zytokine 

mit einbezogen werden. 

Mit diesem kombinatorischen Ansatz verbinde ich die Hoffnung, das klinische Ansprechen von Rheumapatienten auf die B-Zell-depletierende Therapie früher und präziser vorherzusagen, als es bisher der Fall ist. Dies würde in der Zukunft dazu beitragen, die Indikation für eine B-Zell-depletierende Therapie eindeutiger zu stellen bzw. gegebenenfalls auch einer anderen Therapieform den Vorzug zu geben. Das Projekt beruht auf der Idee der personalisierten Medizin und zielt direkt auf eine zielgenauere und schneller erfolgreiche Behandlung von Rheumapatienten ab.

Elena Neumann, Theresa Bretter und Gabriele Riemekasten erhalten Start-up Förderung

Im Jahr 2008 hat die Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie in Kooperation mit ihrer Arbeitgemeinschaft für Forschungsbelange, dem Kompetenznetz Rheuma, wieder Fördermittel für Forschungsprojekte ausgeschrieben, die einen neuen Ansatz verfolgen. Drei Antragsteller erhalten für die Förderdauer von maximal zwei Jahren insgesamt 100.000 Euro, die aus einem unconditional grant der Firma Wyeth BioPharma zur Verfügung gestellt werden.

Herzlichen Glückwunsch an die Gewinnerinnen und viel Erfolg für die Umsetzung ihrer vielversprechenden Projekte.

Zusammenfassung

Start-up-Projekt "Das neue Adipozytokin Omentin/Intelectin in der Pathophysiologie der Rheumatiden Arthritis" von Dr. Elena Neumann

Die rheumatoide Arthritis (RA) ist eine chronisch-entzündliche Gelenkerkrankung, die durch synoviale Hyperplasie, chronische Entzündung und Zerstörung der Knorpel- und Knochenmatrix gekennzeichnet ist. Der Gelenkknorpel wird hierbei durch körpereigene Zellen angegriffen, die synovialen Fibroblasten (SFs), die aktiv in den Knorpel invadieren und diesen abbauen.

Das Fettgewebe des Gelenks dient nicht nur der Auskleidung von Gelenken. Fettgewebe wirkt als endokrines „Organ“, das Hormone, Zytokine und Enzyme freisetzt und somit auch Einfluss auf entzündliche Prozesse im Gelenk nehmen kann. Die vom Fettgewebe produzierten aktiven Mediatoren werden als Adipozytokine oder Adipokine bezeichnet. Die Konzentration vieler Adipokine ist in der Synovialflüssigkeit von RA-Patienten erhöht.

Unsere Untersuchungen zeigen, dass Adipokine wie Adiponektin und Visfatin/PBEF Einfluss auf die entzündlichen Vorgänge der RA nehmen. Omentin, auch als Intelektin bezeichnet, ist ein erst kürzlich als Adipokin identifiziertes Protein aus omentalem Fettgewebe. Omentin könnte ähnliche proentzündliche Effekte wie beispielsweise Adiponektin und Visfatin/PBEF besitzen. Omentin vermittelt sowohl metabolische als auch immunologische Effekte.

Unsere ersten Ergebnisse zeigen, dass Omentin im Synovialgewebe von RA-Patienten im Bereich der Matrixdestruktion und der Gefäße gebildet wird. Da SF von Patienten mit RA vermehrt Entzündungszytokine, Chemokine und Matrix-abbauende Enzyme nach Stimulation mit physiologischen Omentin-Konzentrationen produzieren, soll untersucht werden, ob Omentin ähnlich wie Adiponektin und Visfatin entzündungs- und destruktionsfördernd in der RA wirkt und welche Mechanismen den Effekten von Omentin zugrunde liegen.

Zusammenfassung

Start-up-Projekt "Analyse des immunregulatorischen Potienzials humaner B-Zellen bei Systemischem Luxus Erythematodes" von Dr. Theresa Tretter

Die Aufrechterhaltung der Immuntoleranz wird von verschiedenen Mechanismen gesteuert, wobei regulatorischen T-Zellen (Treg) eine Schlüsselstellung zukommt. Seit einiger Zeit häufen sich jedoch die Hinweise, dass auch B-Zellen inhibitorische Funktionen ausüben können, wie in Mausmodellen für Autoimmun- und chronische Erkrankungen nachgewiesen wurde. Hinweise zu regulatorischen B-Zellen (Breg) im Menschen stehen jedoch noch aus.

Unsere Gruppe hat kürzlich humane B-Zellen mit regulatorischen Eigenschaften aus peripherem Blut generiert, die nach polyklonaler Stimulation bei aktivierten CD4+T-Zellen Zellteilungs-Arrest und Apoptose auslösen können. Da dies in einem IL-2- und Zellkontakt-abhängigen Mechanismus erfolgt, nehmen wir an, dass der Aktivierungsstatus selbst und Signale aus der Umwelt mitbestimmen, ob eine B-Zelle kostimulatorische oder inhibitorische Funktionen ausübt.

Dies veranlasst uns, die grundlegende Rolle von B-Zellen in der Pathogenese von Autoimmunerkrankungen zu hinterfragen, wo sie hauptsächlich für die Produktion von Auto-Antikörpern und Stimulation autoreaktiver T-Zellen verantwortlich sein sollen. Nachdem in einigen dieser Erkrankungen bereits Treg-Defizite festgestellt wurden, zumindest in fortgeschritten Stadien, wäre es möglich, dass dies auch auf  Breg zutrifft. 

Humane Breg sind in vivo bis heute schwer zu identifizieren. Daher kann ein geeignetes in vitro-System eine gute Grundlage für deren Charakterisierung und funktionelle Analysen darstellen. Ziel des vorgestellten Projektes ist es, unser in vitro Kultursystem für humane Breg auf Patienten mit Systemischem Lupus Erythematodes (SLE), als Beispiel für eine Autoimmunerkrankung mit charakteristischer B-Zellbeteiligung, anzuwenden.

Unsere Vorversuche deuten bereits darauf hin, dass SLE-B-Zellen eine verminderte regulatorische Kapazität gegenüber CD4+T Zellen aufweisen und zwar unabhängig von deren Herkunft. Diese Versuche sollen zunächst auf eine statistisch signifikante Anzahl Patienten erweitert und dann die Ursachen des Breg Defektes analysiert werden. Hierfür sollen insbesondere Differenzierungs- und Aktivierungszustand der Breg-kompetenten B-Zellen, Produktion von Zytokinen und Modulation ihrer Effektorfunktionen durch exogene Faktoren erforscht werden. So erhoffen wir uns, Erkenntnisse über den Phänotyp der humanen Breg und die Erfordernisse für deren adäquate Funktion zu erhalten.

Zukünftige Untersuchungen beinhalten neben Erforschung der Breg-Effektormechanismen auch eine Ausweitung auf weitere Autoimmunerkrankungen.

Wir erwarten uns von den Ergebnissen nicht nur Aufklärung über das verminderte regulatorische Potenzial von Breg in Autoimmunität, sondern auch Erkenntnisse zu Herkunft und Funktion von Breg im Allgemeinen sowie neue Perspektiven bezüglich Pathogenese und alternativen Behandlungsmöglichkeiten von Autoimmunerkrankungen.

Zusammenfassung

Start-up-Projekt "Evaluation der Behandlung eines Lupus mit wiederholter Gabe einer Autoantigen-Aminosäuresequenz" von PD Dr. Gabriele Riemekasten

Der systemische Lupus erythematodes (SLE) ist eine sehr schwere, chronische rheumatische Autoimmunerkrankung. Trotz Fortschritten in der Behandlung des SLE gibt es keine wirkliche Heilung. Gängige Behandlungsstrategien zielen darauf ab, mehr oder weniger spezifisch die gegen den eigenen Körper gerichteten, zerstörerischen Immunreaktionen generell zu unterdrücken. Solch eine dauerhafte Behandlung ist jedoch mit Nebenwirkungen verbunden, die von sich wiederholenden Infektionen bis hin zur Krebsentstehung reichen können.

In dem vorligenden Projektantrag wollen wir eine neue, spezifischere Behandlungsmethode des SLE im Mausmodell untersuchen und etablieren, um die Ergebnisse später für eine bessere, nebenwirkungsärmere Behandlung von SLE-Patienten zu übertragen.

Ausgehend von der bekannten Aminosäuresequenz eines sehr bedeutenden SLE-Autoantigens, dem SmD183-119-Peptid, haben wir in vorhergehenden Arbeiten zeigen können, dass im SLE-Mausmodell eine Verzögerung der Erkrankung durch Gabe dieses Autoantigens in hoher Dosis erreicht werden kann. Dabei zeigte sich, dass dieser positive Effekt mit von CD4+ T-Zellen (sog. T-Helferzellen) vermittelt wird. Um die CD4+ T-Zellen direkt ansprechen und für eine gezielte Therapie des SLE nutzbar machen zu können, haben wir das SmD183-119-Peptid auf den für CD4+ T-Zellen relevanten Bereich verkürzt und wollen nun in dem vorliegenden Projekt daraus ein hochpotentes Molekül generieren, welches noch spezifischer und in geringerer Dosis eine Besserung des SLE bewirkt. Basierend auf positiven Ergebnissen anderer Wissenschaftler mit gleichen Molekülen bei anderen Autoimmunerkrankungen werden wir den für CD4+ T-Zellen relevanten Bereich des SmD183-119-Peptids in einem hochwirksamen Molekül 16-mal aneinander reihen, um so die CD4+ T-Zellen gezielter anzusprechen und dazu zu bringen, positiv auf den bestehenden SLE einzuwirken und die Erkrankung einzudämmen, wobei keine oder kaum Nebenwirkungen auftreten sollen.

Um mögliche Nebenwirkungen, wie eine unerwünschte generelle Unterdrückung des Immunsystems, von vorneherein auszuschließen, werden wir in den grundlegenden Experimenten in SLE-Mausmodellen entsprechende Sicherheitsuntersuchungen durchführen. So werden wir untersuchen, ob während der Behandlung mit unserem hochwirksamen Molekül weiterhin normale Immunreaktionen zur Infektionsabwehr vorhanden sind.

Am Ende des Projekts nach zwei Jahren hoffen wir gezeigt zu haben, dass der SLE im SLE-Mausmodell erfolgreich mit unserem hochwirksamen Molekül spezifischer behandelt werden kann, ohne dass große Nebenwirkungen auftreten.

Sechs Projekte erhalten Start-up Förderung

Die Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie hat sich gemeinsam mit dem Kompetenznetz Rheuma Anfang 2006 auf ein Experiment eingelassen: Die Idee war, gezielt Projekte mit einem ganz neuen Forschungsansatz zu fördern, die bisher mangels Vorarbeiten keine andere Finanzierung erhielten. Diese Start-Up-Förderung der DGRh wollte in gewissem Sinne Katalysator sein, um die Grundlage für eine anschließende Förderung beispielsweise durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft zu schaffen. Dafür hat die DGRh 300.000 Euro zur Verfügung gestellt und das Kompetenznetz Rheuma mit dem gesamten Projektmanagement betraut. Das Kompetenznetz bot die optimalen Strukturen für eine reibungslose Forschungskoordination, außerdem repräsentiert es den Forschungsbereich innerhalb der DGRh. Aus 37 erstklassigen Anträgen wählte ein international besetztes Gutachtergremium insgesamt sechs Projekte für die Förderung aus.

Bereits beim 35. Kongress der DGRh im Jahr 2007 in Hamburg wurde der erste vielversprechende Zwischenstand der Start-Up Projekte in einer eigenen Sitzung präsentiert. Mit der gedruckten Broschüre sowie dieser online-Präsentation der Ergebnisse möchten wir die einzelnen Projekte vorstellen. Die Bilanz dieser Initiative ist eindeutig positiv: Durchweg wurden spannende Forschungsansätze erfolgreich bearbeitet und die Ergebnisse in angesehenen Fachzeitschriften veröffentlicht. Die Antragsteller haben zudem Gelder einwerben können, um die Arbeiten fortzuführen. Die Ziele, die sich die DGRh Anfang 2006 gesetzt hat, sind erreicht. Die DGRh setzt dieses Förderprogramm fort. Durch die großzügige Unterstützung der Firma Wyeth ist es möglich, in eine neue Runde der Start-Up Förderung zu gehen. Die Start-up Initiative 2008 ist in der Zeitschrift für Rheumatologie und online ausgeschrieben.

Ich wünsche mir eine starke Beteiligung – Ausdruck der lebendigen Forschungslandschaft in der Rheumatologie.

Andreas Radbruch
amtierender Präsident der DGRh